Only Perception: 對幹細胞而言：熟能生巧

2011-01-11

對幹細胞而言：熟能生巧

For Stem Cells, Practice Makes Perfect
http://www.physorg.com/news189697569.html

April 5, 2010

(PhysOrg.com) -- 藉由再程式化（reprogramming，重編程）多能性幹細胞的 DNA 以開啟不同的基因組合，它們具形成不同類型細胞的能力 -- 一種稱為「分化（differentiation）」的過程。在一項新研究中，來自 Carnegie 科學研究所的研究者發現，分化初期的再程式化有瑕疵，有某些基因隨機開啟或關閉。當細胞繼續分裂下去，分化過程的穩定性增加了 100 倍。這項發現將幫助科學家理解「幹細胞如何再程式化它們的基因」以及「已完全分化的細胞為何非常難以再程式化」這類知識，對於老化、再生醫學與癌症研究有潛在的影響。

Carnegie 胚胎學研究所的 Allan Spradling 與 Andrew Skora 研究果蠅卵巢中的幹細胞。幹細胞在一系列共九代的細胞分裂中形成叫做濾泡細胞的特化細胞。利用一種稱為 GAL4-UAS 報告者基因（reporter gene，下文均不翻譯）的生化方法，當濾泡細胞形成時，研究者能持續追蹤位於染色體上許多不同位置的基因。如果一個 reporter gene 的再程式化能完美地由親代細胞傳給子代細胞，那麼濾泡細胞在每次分裂後，將以同樣的程度來表現基因。不過研究者發現，光第一次分裂就有 41% 發生隨機變化。到了第五次分裂，則有 8% 發生變化。然而，到了第九次這樣的變化只有 0.37%，穩定性增加超過百倍。

在卵巢幹細胞的早期分化期間，外遺傳（epigenetic，表遺傳）資訊的不穩定性令研究者驚訝。他們推測，幹細胞也許缺乏外遺傳繼承機制（epigenetic inheritance machinery）以避免它們過早分化，也因而幫忙維持彈性以便產生許多不同類型的細胞。"幹細胞顯然無法忠實地將一獨特的遺傳程式傳給它們的親代細胞，" Spradling 說。"很明顯地，在幹細胞能分化成某種特定細胞前，其前驅細胞得要學習如何維持與傳送外遺傳（程式化）資訊。"

Spradling 解釋，我們對於再程式化與安定化發生的機制尚未完全理解，不過其研究證實這項期待：至少某些關鍵變化是發生在負荷基因的染色體本身，而不是在外部因素，例如細胞的環境或來自其他細胞的訊號。最有可能的是，再程式化改變了染色體上的蛋白質，那包裹 DNA 並控制要表現哪個基因。與基因本身的變化相反，從某一代傳到下一代的染色體結構變化稱之為外遺傳變化。研究者希望他們的研究能提供一種方式來學習更多關於細胞分裂期間，細胞用以忠實傳遞外遺傳資訊的方法。

"多細胞生物體從單細胞合子（zygotes，如受精卵）發展成複雜的生物，並具有一堆特化細胞與組織的能力，構成其基礎的正是外遺傳繼承，" Spradling 說。"但是在細胞分化各階段所傳送的外遺傳資訊數量仍所知不多。將 GAL4-UAS 系統應用在一明確的幹細胞世系內，讓我們能量化地測量外遺傳資訊的穩定性，並追蹤其在生長中如何發生變化。在幹細胞研究領域中，將有廣泛的影響。"

這項研究的結果發表在 PNAS 上。

※ 相關報導：

＊ Epigenetic stability increases extensively during Drosophila follicle stem cell differentiation
http://www.pnas.org/content/107/16/7389.abstract

Andrew D. Skora and Allan C. Spradling
PNAS April 20, 2010 vol. 107 no. 16 7389-7394
Published online before print April 5, 2010,
doi: 10.1073/pnas.1003180107

Stem and embryonic cells facilitate programming toward multiple daughter cell fates, whereas differentiated cells resist reprogramming and oncogenic transformation. How alterations in the chromatin-based machinery of epigenetic inheritance contribute to these differences remains poorly known. We observed random, heritable changes in GAL4/UAS transgene programming during Drosophila ovarian follicle stem cell differentiation and used them to measure the stage-specific epigenetic stability of gene programming. The frequency of GAL4/UAS reprogramming declines more than 100-fold over the nine divisions comprising this stem cell lineage. Stabilization acts in cis, suggesting that it is chromatin-based, and correlates with increased S phase length. Our results suggest that stem/early progenitor cells cannot accurately transmit nongenetic information to their progeny; full epigenetic competence is acquired only gradually during early differentiation. Modulating epigenetic inheritance may be a critical process controlling transitions between the pleuripotent and differentiated states.