Only Perception: 新發現的哺乳類非蛋白編碼基因具關鍵功能

2009-02-20

新發現的哺乳類非蛋白編碼基因具關鍵功能

Scientists uncover new class of non-protein coding genes in mammals with key functions
http://www.physorg.com/news152720940.html

February 1st, 2009

一個在哈佛大學 Broad Institute、MIT 以及 Beth Israel Deaconess Medical Center 的研究團隊發現一種數量龐大的、先前未曾被認出的新種哺乳類動物基因，那並不是為蛋白質編碼，而是一種長長的 RNA 分子。他們的發現，發表於 2/1 Nature 的 AOP 上，證明此新奇種類的「large intervening non-coding RNAs（大型介入式非編碼 RNA）」或簡稱「lincRNAs」在健康與疾病（包含癌症、免疫發訊與幹細胞生物學）中扮演著關鍵的角色。

"我們已知人類的基因組仍暗藏許多花招，" Eric Lander 說，Broad Institute 的創辦主任以及這篇 Nature 論文的共同資深作者。"不過到現在為止竟有這麼龐大的、基於 RNA 的基因，我們幾乎將之完全忽視，著實讓人震驚。"

標準的「教科書」基因將轉譯成蛋白質的 RNAs 編碼，而哺乳類動物的基因組則包含約 2 萬個這種蛋白質編碼基因。然而，某些為功能性 RNA 編碼的基因卻不曾被轉譯為蛋白質。這包括少數聞名幾十年的經典例子以及某些最近才發現的微小 RNAs 種類，例如 microRNAs。

相較之下，新發現的 lincRNAs 有數千個鹼基長。因為大約只有十個功能性 functional lincRNAs 的例子為我們先前所知，它們似乎更像遺傳怪事而非關鍵要素。這篇 Nature 論文證明，事實上存有數千種這樣的基因，而且它們在哺乳類動物的演化過程中被保存下來。

"發現這些 lincRNAs 的挑戰是，它們隱而不顯，" John Rinn 說，位於 Beth Israel Deaconess Medical Center 的哈佛醫學院助教授，同時也是 Broad Institute of Harvard 與 MIT 的相關成員。"人類與老鼠基因已知會產生許多大型 RNA 分子，不過絕大部份經證明在跨物種上沒有演化保存性（evolutionary conservation），這指出它們也許僅為「基因組的雜訊（genomic noise）」，沒有任何生物性功能。"

為了發現這一大群新基因， Broad 科學團隊並非觀察 RNA 分子本身，而是觀察被稱為染色質修飾（chromatin modifications）或外遺傳標記（epigenomic marks）之 DNA 中那些泄露實情的徵象。

他們搜尋與蛋白質編碼基因的染色質形態相同，卻沒有為蛋白質編碼的基因組區域。藉由調查四種不同老鼠細胞類型（包括胚胎幹細胞與來自於各種組織的細胞）的基因組，他們發現 1586 個像這樣令人震驚的、先前未曾被描述過的基因座（loci）。研究者亦發現，這些基因組區域有絕大多數被轉錄為 lincRNAs，而這些在所有哺乳類動物中被保存下來。

"這些外遺傳標記透露這些基因藏在哪裡，" Mitch Guttman 表示，一位在 Broad Institute 工作的 MIT 畢業生。"分析它們的序列接著發現這些基因被高度保存在哺乳類動物的基因組中，那強烈指出這些基因扮演著關鍵性的生物學功能。"

藉由關連各種細胞類型中 lincRNAs 的表現模式（其 lincRNAs 的表現模式與同一細胞中，那些已知關鍵蛋白編碼基因的表現模式相同），科學家觀察到，lincRNAs 在協助調控各種不同細胞過程（cellular processes）中 -- 那包括細胞增殖、免疫監視、維持胚胎幹細胞的多能性、神經元與肌肉的發展以及配子發生（gametogenesis，即精、卵形成）-- 很可能扮演著關鍵性的角色。

此外，來自於數種已識別之 lincRNAs 的實驗證據亦驗證這些觀察。

因為研究者在這項 Nature 研究中用以確認這 1600 種 lincRNAs 的拮据實驗環境，那裡很可能有更多 lincRNA 基因隱匿在基因組以及其他 RNA 編碼基因中，它們對於基因組運功能的重要性與其更為人所知的蛋白質編碼相應物一樣。

※ 相關報導：

＊ Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals
http://dx.doi.org/10.1038/nature07672

Mitchell Guttman, Ido Amit, Manuel Garber, Courtney French,
Michael F. Lin, David Feldser, Maite Huarte, Or Zuk,
Bryce W. Carey, John P. Cassady, Moran N. Cabili,
Rudolf Jaenisch, Tarjei S. Mikkelsen, Tyler Jacks,
Nir Hacohen, Bradley E. Bernstein, Manolis Kellis,
Aviv Regev, John L. Rinn & Eric S. Lander
Nature advance online publication 1 February 2009
doi: 10.1038/nature07672