Only Perception: RNA 誘發外遺傳的遺傳性病變

2008-07-13

RNA 誘發外遺傳的遺傳性病變

RNA induction of an epigenetic hereditary pathology
http://www.physorg.com/news132237181.html

June 09, 2008

一項新研究證明，將 RNA 分子以顯微注射法注射到老鼠胚胎中，誘發一種遺傳形態的心臟肥大，那類似於人類的肥大型心肌症（HCM，心肌肥大）。這項研究發，由 Cell Press 刊載於六月號的 Developmental Cell 期刊上，也許能為那些無法以 DNA 突變來解釋的家族性疾病之臨床案例，提供一個範例。

來自於（法國） Nice 大學的 Dr. Minoo Rassoulzadegan 與她的同僚先前證明 RNA，這種分子類似於 DNA，且對蛋白質合成的過程很重要，在將特徵傳遞給未來一代中扮演某種意料之外的角色，即便在缺乏 DNA 突變的情況下都能影響這些特徵。這種現象稱為遺傳性外遺傳決定論（hereditary epigenetic determination），或副突變（paramutation，類突變）。

研究者試圖透過檢查副突變與病理生理學以及疾病的關連來擴展早期的研究。她們聚焦在 HCM 上，一種重要的、經常會遺傳的心臟疾病，具有心肌細胞擴大的特徵。"與遺傳性心肌症相關之突變、疾病的遺傳以及心肌細胞的異常生長之間，並沒有很明確的分子連接，導致（我們）懷疑還有其他仍然未知的因素牽涉其中，" Dr. Rassoulzadegan 提議。

Dr. Rassoulzadegan 的小組使用她們的方法來證明：將 microRNA-1（一種已知的心臟發展控管者）注射到一個細胞的老鼠胚胎中，導致老鼠有大大擴張的心臟，類似於 HCM。所注射的 RNA 在目標中（諸如 Cdk9，一種控管心臟生長的基因）誘發外遺傳變化。引人注目的是，這些改變在父系或母系都遺傳了三代。

作者們將這種現象歸咎於，經由精液傳輸過量的 microRNA。

作者們下結論表示，看來與 DNA 突變沒有關連的遺傳性人類心臟問題，很可能是因為異常的 RNAs 所致。"這些結果凸顯了 RNA 斡旋之外遺傳效應的多樣性。它們擴展了變異與遺傳模式的概念，與孟德爾的遺傳學原理有所區別且互補，這種觀察對於基礎生物學與病理學頗有意義，" Dr. Rassoulzadegan 說。

※ 相關報導：

＊ RNA Induction and Inheritance of Epigenetic Cardiac Hypertrophy in the Mouse
http://www.developmentalcell.com/content/article/abstract?uid=PIIS1534580708001196

Kay D. Wagner, Nicole Wagner, Hossein Ghanbarian,
Valerie Grandjean, Pierre Gounon, Francois Cuzin, and
Minoo Rassoulzadegan
Developmental Cell, Vol 14, 962-969, 10 June 2008

Epigenetic regulation shapes normal and pathological mammalian development and physiology. Our previous work showed that Kit RNAs injected into fertilized mouse eggs can produce heritable epigenetic defects, or paramutations, with relevant loss-of-function pigmentation phenotypes, which affect adult phenotypes in multiple succeeding generations of mice. Here, we illustrate the relevance of paramutation to pathophysiology by injecting fertilized mouse eggs with RNAs targeting Cdk9, a key regulator of cardiac growth. Microinjecting fragments of either the coding region or the related microRNA miR-1 led to high levels of expression of homologous RNA, resulting in an epigenetic defect, cardiac hypertrophy, whose efficient hereditary transmission correlated with the presence of miR-1 in the sperm nucleus. In this case, paramutation increased rather than decreased expression of Cdk9. These results highlight the diversity of RNA-mediated epigenetic effects and may provide a paradigm for clinical cases of familial diseases whose inheritance is not fully explained in Mendelian terms.