http://medicalxpress.com/news/2012-09-key-molecules-involved-long-term-memories.html
September 10, 2012
一個人對於某事件的經歷如何轉換成記憶，那能在數月，甚至數年後被存取呢？一個由賓州大學科學家所領導的團隊，對於這個問題的答案，已快要呼之欲出了。他們確認一種關鍵分子，在協助將短期記憶轉換成長期記憶上，至關緊要。這些蛋白質也許會成為藥物的目標，能夠強化記憶，減緩某些認知症候群（cognitive symptoms，認知症狀），疾病特徵包括精神分裂症、憂鬱以及帕金森氏症和阿茲海默症。
Joshua Hawk，現為耶魯博士後研究員，領導這項研究。這項研究是他在賓大神經科學畢業小組時，其博士研究的一部分。他與 Brush 家族生物學教授，Ted Abel 一同研究。其他賓大團隊成員包括 Shane Poplawski、 Morgan Bridi、Allison Rao、Michael Sulewski 以及 Brian Kroener。賓大研究者與 Howard Hughes 醫學研究所與德州大學西南醫學中心的 Angie Bookout 及 David Manglesdorf 合作。
"這裡有許多種藥物能治療這些症候群中的某些疾病，例如精神分裂症，" Abel 說，"但它們並沒有治療病患的認知缺陷，那能包括記憶障礙（difficulties with memory）。這項研究探尋更明確的目標以治療認知中的缺陷。"
發表在 Journal of Clinical Investigation 中，這項研究聚焦在一群稱為細胞核受體（nuclear receptors）的蛋白質，那涉及各種生物功能的調控，包括記憶形成。
細胞核受體是一種轉錄因子（transcription factor），這種蛋白能與 DNA 結合，並調控其他基因的活性。它們的調控角色也許在記憶形成裡十分重要，因為在腦中透過神經元突觸的強化，將短期記憶轉變成持續很久的記憶，需要基因轉錄。
為確認這種等級的轉錄因子在記憶形成中扮演什麼角色，研究團隊利用一種普通方法訓練老鼠，以創造地點與事件的記憶，其中，動物學會將特殊情境（context）或某些音調關聯到特定經驗。與地點或情境有關的部份，據信是在海馬迴（hippocampus）中被編碼，而與某種線索（cue），例如音調，產生關聯的記憶則被認為在杏仁核（amygdala）中被編碼。
當老鼠暴露在初步訓練後的 24 小時內，檢查全部 49 個細胞核受體基因的表現模式。他們發現其中 13 個，在訓練後的頭二個小時內，在海馬迴中增加表現。有種細胞核受體稱為 Nr4a，其三種成員全都包含在這一組內。這些 Nr4a 基因，先前被發現，在使用某種記憶強化藥物，稱為組織蛋白去乙醯化抑制劑（histone deacetlylase inhibitors），或 HDAC 抑制劑（HDAC inhibitors）後會增加其表現。
科學家接下來創造出一種基因轉殖鼠，他們能選擇性地阻斷這三種 Nr4a 基因的活化。
"擁有這種基因轉殖鼠非常有幫助，" Hawk 說。"我們能操縱它，使得這些 Nr4a 基因只會在腦中某些區域內作用，接著看看老鼠的記憶形成能力會受到什麼影響。"
當研究者使老鼠第二次暴露在訓練情境中時，他們發現基因轉殖鼠與正常老鼠相較，與訓練舉行地點有關的記憶減少了 -- 這些記憶位於海馬迴中。相較之下，這些變種老鼠對與線索相關的（在訓練期間播放的音調）杏仁核相關記憶仍完好如初。
"這些老鼠的情境記憶已受損，那意味著某件發生在海馬迴內的事情受到影響，" Abel 說。"那正是阿茲海默症與精神分裂症患者所失去的那類型記憶。"
研究團隊亦證明，變種鼠的短期記憶未受損害。在短期記憶任務中受訓時，牠們的表現，與其正常的同種類似。
此外，科學家在缺乏 Nr4a 的老鼠身上注射 HDAC 抑制劑（那在正常老鼠中會增強記憶），藉此證實這些 Nr4a 基因在長期記憶儲存中扮演了某種角色。這種處置並未強化變種鼠的記憶形成能力，這暗示這種藥物作用在這些 Nr4a 基因上以促進長期記憶的儲存。
最後，研究者為了找出身為 Nr4a 的「下線」分子而篩檢老鼠，而那可能是發訊連鎖（signaling cascade）的一部分，這些細胞核受體藉此協助創造長期記憶。
他們發現二種基因，Fosl2 與 Bdnf1，那顯然是這些 Nr4a 基因的下游目標，而且經 HDAC 抑制劑處理後，基因表現亦增加。
"尋找這些目標就新藥開發而言，大有可為，" Abel 說。"絕大多數的精神分裂症、憂鬱症與其他一些神經失調藥物現在多以神經傳導物質系統（neurotransmitter systems）為目標，而且（這些藥物）也能對許多系統產生影響。在此例中，我們能更明確地改變基因表現。"
"我們在此強化記憶的路徑上能取得更多的選擇權，" Hawk 說，"我們就愈有可能發現有效的藥物。"
※ 相關報導：
＊ NR4A nuclear receptors support memory enhancement by histone deacetylase inhibitors
http://www.jci.org/articles/view/64145
Joshua D. Hawk, Angie L. Bookout, Shane G. Poplawski,＊ 分子將「記憶」儲存在新皮質
Morgan Bridi, Allison J. Rao, Michael E. Sulewski,
Brian T. Kroener, David J. Manglesdorf and Ted Abel
J Clin Invest.
doi: 10.1172/JCI64145.
＊ 神經科學家確認「記憶」的主要控制者
＊ 長期記憶解碼我找到關鍵細胞
＊ 腦部的「總開關」確認！
沒有留言:
張貼留言