許多人家裡都備有普拿疼、阿斯匹林等常用止痛藥，不過，極少部分人服用後卻可能出現嚴重藥物過敏，全身皮膚潰爛，甚至死亡。中研院今天發表研究成果，研究人員找到了致病原因--「顆粒溶解素」，目前正積極研發免疫製劑，以降低死亡率。
長庚醫院鐘文宏研究 獨步全球
該項研究係由長庚醫院皮膚科主治醫師鐘文宏所完成，歷經三、四年研究，終於發現了致病毒性蛋白「顆粒溶解素」就是造成嚴重過敏反應，如「史帝文生強生症候群」、「毒性表皮溶解症」等疾病的主要原因。
「史帝文生強生症候群」患者皮膚都會嚴重潰爛，連眼皮也不例外，如嚴重燒燙傷一般。歐美各國醫界都在尋找致病原因，而此項研究則是獨步全球，率先找到了「顆粒溶解素」，由於成果優異，論文已刊登於國際知名科學期刊「自然醫藥」。
鐘文宏指出，台灣每年約有兩百多例藥害救濟個案，其中一半以上為「史帝文生強生症候群」，患者大都服用癲顯、抗生素、降尿酸、止痛藥等藥物之後，出現發燒、口腔破洞、全身起疹子等症狀。
大部分患者初期都以為體內毒素發作，而沒有多加注意。沒想到，症狀急遽惡化，全身皮膚潰爛，有如被大火燒傷。目前治療藥物大都為類固醇藥物，但死亡率極高，僥倖存活，也可能雙眼失明。
鐘文宏表示，光是長庚醫院一年就收治了五、六十名「史帝文生強生症候群」患者，與德國差不多。由於預後情況相當差，且死亡率偏高，就算獲得藥害救濟，也無濟於事。
長庚醫院在2000年發現，透過基因檢測，可以幫病人找到可能引發「史帝文生強生症候群」的藥物，但僅限於兩種藥物，但可能引發此疾病的藥物種類繁多，預防效果有限。
在中研院、陽明大學的支持下，鐘文宏花了三、四年時間，終於在病患燙傷組織中找到了大量的致命毒性蛋白--「顆粒溶解素」。
這種致命毒性蛋白原本就存在人體中，通常只會攻擊外來病菌，但受到藥物過敏反應，分不清敵我，開始攻擊自體細胞，並擴散至全身，造成皮膚及黏膜的壞死。
鐘文宏強調，「顆粒溶解素」是造成「史帝文生強生症候群」的主要關鍵，未來只要研發出特殊的免疫製劑或抗體，就能減輕症狀，大幅降低死亡率。
◆ 台灣本土博士醫學研究 獲國際期刊肯定
中央社 2008/11/25
（中央社記者林思宇台北25日電）放棄英國牛津大學在台灣研究，5年內2篇論文登上國際知名「自然」期刊，長庚醫院皮膚科主治醫師鐘文宏做到了！這次他找出造成嚴重藥物過敏的根源是致命毒性蛋白-顆粒溶解素。
中研院今天發布新聞稿表示，中研院與陽明大學合作設立「國際研究生－分子醫學學程」 (TIGP)博士生鐘文宏研究發現，造成嚴重藥物過敏反應「史帝文生強生症候群」 (Stevens-Johnson syndrome)及「毒性表皮溶解症」 (同一病症不同嚴重度)表皮細胞死亡，扮演重要角色的是致命毒性蛋白--「顆粒溶解素」 (Granulysin)；獲得「自然醫學」期刊 (Nature Medicine)再度肯定。
鐘文宏表示，「史帝文生強生症候群」是有特殊體質的人吃了止痛或是消炎藥等之後，產生包括全身皮膚潰爛、敗血症、失明甚至死亡併發症，由於當初病人都是好好的，往往家屬都無法接受，產生嚴重醫療糾紛；由於台灣人喜歡用藥，每年約200個案例，是國外的兩、三倍。
鐘文宏解釋，2004年研究團隊證實病人用藥所引起的強烈過敏反應，和人類白血球抗原基因型「 HLA-B*1502」關係密切，登上「自然」期刊，但也僅限於兩項藥物過敏能夠做預防性的基因篩檢，新研究是發現導致病人嚴重過敏反應的主因，目前已根據此原理研製新藥。
鐘文宏指出，導致嚴重的藥物過敏症狀，主要是因為人體免疫細胞的極度失控，自己體內釋放出大量毒性蛋白--「顆粒溶解素」 (Granulysin)；特殊體質病患服用特定藥物或被病毒感染時，這種原本不會傷害自體細胞的毒性蛋白，反而會大量釋放到細胞外，擴散到全身，造成皮膚、黏膜細胞的死亡，甚至引起器官衰竭。
中研院生醫所所長陳垣崇表示，此項研究發現，不僅適用「史帝文生強生症候群」病症，還可以應用到器官移植排斥，以及其他T細胞媒介的自體免疫疾病，具有極大的應用醫療潛力。
本論文由陳垣崇院士指導，共同第一作者為陽明藥理所助理教授洪舜郁博士，其他研究團隊成員包括長庚醫院整型外科醫師楊瑞永、皮膚科何信君、楊志勛及中山醫院醫師盧金坊，及中研院生物醫學研究所鄔哲源博士、廖有地博士等。
※ 相關報導：
＊ Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
http://dx.doi.org/10.1038/nm.1884
Wen-Hung Chung, Shuen-Iu Hung, Jui-Yung Yang, Shih-Chi Su,＊ FDA：伊比力斯藥物對亞洲人也許有危險
Shien-Ping Huang, Chun-Yu Wei, See-Wen Chin,
Chien-Chun Chiou, Sung-Chao Chu, Hsin-Chun Ho,
Chih-Hsun Yang, Chi-Fang Lu, Jer-Yuarn Wu, You-Di Liao &
Yuan-Tsong Chen
Nature Medicine Published online: 23 November 2008
doi: 10.1038/nm.1884
＊ 新化學鑰匙可開啟數百種新抗生素
＊ 研究者找到大腸桿菌的治療方法
＊ 科學家確認讓病毒變致命的血液成份
＊ 科學家發現新分子以治療慢性疼痛
＊ 新研究證明：疼痛能導致關節炎
＊ 類風溼性關節炎治療新突破
＊ 壓力會讓你發癢
＊ 研究：過敏帶來的苦難也許幫助預防某些癌症
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鍾文宏：史帝文生強生症候群謎底揭曉！
◆ 吃藥過敏禍首 長庚找到了！
【聯合報╱記者詹建富／台北報導】 2008.11.26
國內雖已實施藥害救濟制度，但迄今占每年補償金額最大宗的「史帝文強生症候群」 (Stevens-Johnson syndrome)，這個致命謎團多年未解，直到最近長庚醫院皮膚科主治醫師鐘文宏才解開。研究發現，因藥物引發人體免疫反應，釋放大量的顆粒溶解素，這種毒性蛋白就是造成皮膚、黏膜細胞死亡，甚至引起器官衰竭的禍首。
由鐘文宏和中研院、陽明大學所組成的研究團隊，最近找到史帝文強生症候群的關鍵所在，中研院生物醫學研究所長陳垣崇指出，鐘文宏的重大發現，除有助史帝文強生症候群的臨床治療外，由於它與骨髓移植所造成移植物抗宿主反應的機轉相似，未來也可應用於其他T 細胞的自體免疫疾病，應用潛力無窮。
所謂史帝文強生症候群，鐘文宏解釋，這是一種皮膚急重症疾病，患者因特殊體質在服用藥物或病毒感染後會出現發燒、全身皮膚、黏膜起水泡及潰爛，嚴重有如全身燙傷，一旦未及治療，死亡率高達40%，即使幸運存活，也可能眼睛黏膜粘黏，不少人因此失明。估計全台每年約有2、300名患者不幸罹病。
值得一提的是，根據國內藥害救濟通報系統，引發史帝文強生症候群的藥物，以抗癲癇藥物卡巴氮平（Carbamazepine）及非類固醇消炎止痛藥 (NSAID)和降尿酸藥物 (Allopurinol)最為常見，部分抗生素及國人常吃的中草藥，也有可能出現嚴重的藥物過敏反應。
直到2004年，鐘文宏首度證實史帝文強生症候群的患者，和人類白血球抗原基因型「HLA-B*1502」具有強烈相關，該研究論文登上了「自然」期刊。衛生署據此因而要求使用上述抗癲癇藥物之前，應先檢測基因型態，去年美國食品暨藥物管理局也因此跟進。
最近，鐘文宏進一步從病人的水泡病灶，找到大量的顆粒溶解素，接著他把純化的顆粒溶解素打入小鼠皮膚內，也同樣引起皮膚水泡與壞死反應。他表示，人體的T細胞或自然殺手細胞在遇到外來病菌或惡性腫瘤細胞時，其實也會出現顆粒溶解素，這是人體自然的生物防護系統，但由於藥物刺激免疫細胞卻極度失控，反而大量釋放到細胞外，擴散到全身，造成皮膚、黏膜細胞的死亡，甚至引起器官衰竭。
因此，這項研究不僅解開毒殺細胞自體免疫反應傷害人體之謎，也為此病症找到關鍵的治療標的。鐘文宏說，未來臨床可開發檢測顆粒溶解素的快速檢驗試驗，並研發中和抑制性抗體作為治療藥物，讓不幸罹患史帝文強生症候群的患者可望獲救。
◆ 免疫疾病醫界棘手 本土博士解謎 揚名國際
【陳至中／台北報導】2008-11-26 中國時報
醫界多年來束手無策的「史帝文生強生症候群」（Stevens-Johnson syndrome，簡稱ＳＪＳ），我國解開謎底。長庚醫院皮膚科醫師鍾文宏發現，該病肇因人體免疫細胞失控，釋放大量毒性蛋白「顆粒溶解素」，可在四、五天內致死。該論文登上國際重量級期刊《自然醫學》（Nature Medicine），引起國際重視。更可貴的是，鍾文宏為我國栽培的「土博士」。
ＳＪＳ是免疫疾病，患者用藥後有副作用，全身皮膚、黏膜潰爛，若不即時醫治可能四、五天內導致器官衰竭、致死。就算治好，可能因皮膚潰爛、眼角膜沾黏，造成失明後遺症。
多年來醫界甚至誤以為此副作用是水痘、感冒等，未能即時停藥，錯失搶救黃金時間。由於牽涉藥廠、藥劑師與病患醫療糾紛，台灣藥害救濟基金會每年有超過一半的救濟金用於補助ＳＪＳ，耗損醫療、健保資源龐大。
鍾文宏與團隊透過基因晶片篩選技術，發現ＳＪＳ症狀主因為藥物引發人體免疫細胞失控，大量釋放毒性蛋白「顆粒溶解素」。正常人體內，顆粒溶解素具毒殺外來病菌及惡性腫瘤細胞能力，但特殊體質病患服用特定藥物時，導致顆粒溶解素大量釋放到細胞外擴散至全身！研發團隊運用染色試驗，證實該基因蛋白與ＳＪＳ相關性，是其他蛋白的幾千倍；顆粒溶解素打入小鼠皮膚，幾小時就產生水泡潰爛，與人類症狀類似。此機轉也適用骨髓移植造成的「移植物對抗宿主疾病」，下波將研發檢驗試劑及中和抑制性抗體，朝開發新藥努力。
鍾文宏畢業於中山醫學院醫學系，於中研院、陽明合辦的醫學學程取得博士學位，現為長庚醫院皮膚科醫師，是我國一手培養的人才。
◆ 王永慶鼓勵 鐘文宏苦盡甘來
【聯合報╱記者詹建富／專訪】 2008.11.26
熬過無數個在實驗室研究的日子，長庚醫院皮膚科主治醫師鐘文宏最近終於苦盡甘來，創下國內學者在5年內2篇論文獲登「自然」(Nature)與「科學」(Science)國際頂尖期刊的空前紀錄；但他仍把這項成就歸功於整個研究團隊，並認為這是已故台塑集團創辦人王永慶當年對年輕醫師的鼓勵，才有今日的光榮。
鐘文宏說，2004年他第一次發表論文在「自然」期刊時，王董事長曾親自召見，並勉勵他說：「現在的醫生不能只想賺錢，應多做研究，對社會才有貢獻！」如今，他2度把引發史帝文強生症候群的禍首揪出來，論文刊登在「自然醫學」期刊，他相信王董事長在天之靈會笑得更開心。
鐘文宏回想起，當初在長庚醫師擔任皮膚科住院醫師時，眼看其他同儕都擠入研究乾癬、白斑或其他美容醫學，「為了不想跟大家一窩蜂，我於是選擇本土性但至今無解的藥害皮膚病」。長庚每隔一段時間，就有史帝文強生症候群病人上門，「這些患者全身皮膚潰爛，幾乎與燙傷症狀相同，甚至輕輕一碰，表皮就掀起來，實在讓人不忍卒睹」，他說。
印象最深刻的是，有一名29歲的鄭小姐，只因一次拔牙後，牙醫師開給消炎止痛藥，3天後竟因此全身皮膚黏膜起水泡及潰爛，連眼睛黏膜角膜也嚴重受損，後來皮膚雖癒合了，但如今伸手不見五指。另一名30歲的張先生，則是兩度出現致命的毒性表皮溶解症，短短4天便多重器官衰竭而死，留下年邁的雙親。
2年前，榮獲「青年獎章」，鐘文宏發願，面對許多藥害的病人與醫師、藥廠之間出現醫療糾紛，有的病人最到後只領到少許的補償金，更促使他積極尋找解藥。
也許，上天總是眷顧腳踏實地的人，鐘文宏的論文再度登上「自然醫學」期刊，其專業影響指數高達26分，繼上周取得中研院與陽明大學合作設立的國際研究生分子醫學學程博士學位後，前天又甫獲麟兒，等於一門三喜。他說：「當年我放棄英國牛津大學入學機會，選擇留在台灣研究本土疾病，現在回想起來當初的選擇是對的！」
◆ 放棄牛津當「土博士」 鍾文宏一樣亮眼
【陳至中 張翠芬／台北報導】 2008-11-26 中國時報
因研究「史帝文生強生症候群」成就傑出而獲國際重視的長庚醫院皮膚科醫師鍾文宏當年放棄了進入英國牛津大學的機會，選擇留在台灣進修。如今事實證明，他的選擇沒有錯，「土博士」一樣可以和國際研究團隊一較短長。
鍾文宏在中研院及陽明大學合作設立的「國際研究生分子醫學學程」取得博士學位，當時他的表現就很亮眼。他說，指導教授中研院院士陳垣崇曾告訴他，現在台灣研究環境與資源越來越好，不比國外差。「經過一番思考後，我放棄英國牛津大學入學機會，選擇留在台灣研究自己喜歡的研究主題。現在回想起來當初的選擇是對的！」
他記得第一次發表論文於《自然》期刊時，長庚醫院董事長王永慶曾召見勉勵他說：「現在的醫生應不能只想賺錢，應多做點研究，對社會才有貢獻！」
那篇論文是民國九十三年在中研院生物醫學科學所所長陳垣崇團隊下，首度證實病人用藥產生的過敏反應，和人類白血球抗原基因「HLA-B*1502」有強烈相關。該發現促成衛生署於九十六年九月正式公告，要求帶有「HLA-B*1502」基因的病患，必須注意抗癲癇藥物；同年十二月，美國食品藥物管理局（ＦＤＡ）也跟進公告全球醫療機構，警示亞裔病患用藥前須先作基因型檢測。
廿九歲的鄭小姐，三年前拔牙後，牙科醫師開了消炎止痛藥，三天後竟然引發「史帝文生強生症候群」，全身皮膚黏膜起水泡及潰爛，連眼睛黏膜角膜也嚴重受損。後來雖然全身的潰爛皮膚癒合了，但眼睛角膜受損無法恢復，現在視力嚴重減退，伸手不見五指！
根據衛生署統計，在三三三例藥害救濟個案中，「史帝文生強生症候群」（簡稱ＳＪＳ）就占二二九例，患者大都服用癲顯、抗生素、降尿酸、止痛藥等藥物之後，出現發燒、口腔破洞、全身起疹子等症狀。
廿八歲的謝小姐，兩年前因感冒到藥房拿消炎止痛藥，服用兩天後，全身皮膚黏膜破皮起水泡，幾天後演變為「毒性表皮溶解症」併發急性腎衰竭，兩周後因病情惡化過世！卅歲的張先生，三年前因不慎使用自己會過敏的藥物，再服用神經藥物後，產生嚴重「毒性表皮溶解症」，四天後因多重器官衰竭而死亡，留下年邁的雙親。
這些個案都是因藥物引起ＳＪＳ而申請藥害救濟。
長庚醫院皮膚科主治醫師鐘文宏表示，ＳＪＳ沒有很好的治療方法，只能依賴全身類固醇治療，但療效一直受質疑。長庚醫院目前已能透過基因檢測，幫病人找到可能引發ＳＪＳ的藥物，此次在中研院、陽明大學支持下，鐘文宏又在病患燙傷組織中找到致命毒性蛋白「顆粒溶解素」，預計未來十年內可研發出特殊的免疫製劑或抗體，能減輕症狀，大幅降低病患死亡率。
長期服用止痛藥 當心傷身
戎華儀 2009-08-23 中國時報
「任何藥都是毒藥。」疼痛門診醫師：吃止痛藥是無法解除病症時，不得已的選擇。
頭痛、牙痛、經痛、骨頭、關節或神經痛...，各種疼痛症狀都是身體的警訊，治病需要時間，但痛得受不了時，很多人會來顆止痛藥解除痛苦，但長期服用會帶來副作用，不得不當心。
「任何藥都是毒藥。」台北馬偕醫院麻醉科疼痛門診主治醫師林嘉祥認為，吃止痛藥是無法解除病症時，不得已的選擇。止痛藥種類多，長期服用可能會傷害腎臟、肝臟、心血管、上腸胃道，民眾用藥時要根據自身的狀況，選擇適合的藥物。
連續使用3個月以上 屬長期使用
開業藥師柯明道分析，「醫院開的藥方，每4張有1張有止痛藥，」由此可見止痛藥氾濫的程度，至於到藥局購買成藥的民眾，依年齡層各有所好。
有些藥品因電視廣告強力宣傳，知名度和通路廣，幾乎各年齡層通吃；年紀越大的民眾選擇較多元，有些偏好老字號、價格低廉的藥品，也有人選擇含川芎成分的中藥。
風濕性關節炎、坐骨神經痛、頭痛、經痛，是民眾最常購買止痛藥的原因。年輕女性經痛，有人痛到在床上打滾，站也不是、坐也不是，也是買止痛藥的常客。林嘉祥說，止痛藥連續使用3到6個月以上屬於長期使用，只在經期使用，還不至於對身體造成傷害。
藥水喝過量 影響支氣管心血管
柯明道觀察，有些5、60歲的人偏好買罐裝止痛藥水或複方感冒糖漿，且長期喝，每隔2、3周定期採購，每瓶售價不到20元，一買就是一、兩打。
更令人咋舌的是，一瓶藥水60ml，有人早晚各喝一瓶止頭痛，足足是仿單標示的安全用量一日10ml的12倍。柯明道說，這些成藥雖不會立即致命，複方成分含有麻黃、抗組織胺，不適合長期使用，否則會影響支氣管、造成心律不整等呼吸系統問題或影響心血管。
連吃3天未止痛 須向醫師反映
若患者的器官功能原本就不好，林嘉祥建議病患在止痛與藥物副作用間衡量利弊得失。以風濕性關節炎患者為例，若心血管功能不佳，患者該考慮繼續忍受關節疼痛，或者冒險吃止痛藥，但會有提高心血管疾病的副作用。
「任何止痛藥，若吃3天無法止痛，應找醫師查明原因。」國泰醫院藥劑科藥師黃上漩提醒，通常止痛藥服用後1到2小時內就會發揮作用，若吃了3天都沒有減輕疼痛，可能是藥不對症或症狀改變，必須向醫師反映，視症狀換藥。
◆ 不傷胃新配方 無消炎效果
戎華儀 2009-08-23 中國時報
止痛藥種類繁多，大致可分為強效的嗎啡類止痛藥和非麻醉型止痛藥。國泰醫院藥劑科藥師黃上漩指出，一般常見的止痛藥屬後者，其中又可分為非類固醇類藥物（NSAIDs）和乙醯胺酚藥物兩大類。
黃上漩表示，乙醯胺酚是市面上多數的止痛藥主成分，與過去常用的止痛藥含比林系成分或阿斯匹靈相較，比較不傷胃，但無消炎效果，但長期使用過量肝臟無法代謝，曾有人一次吞數十顆普拿疼企圖自殺，肝臟無法代謝，自殺不成還讓肝壞死。
黃上漩指出，有些止痛藥還推出強效、快速的劑型，差別在於添加有提神效果的咖啡因。她提醒，止痛藥不適合與酒併服。
台北馬偕醫院麻醉科疼痛門診主治醫師林嘉祥建議，普拿疼等止痛藥，以體重50公斤的人為例，500mg的藥每天用量不得超過八顆，一般人一天吃4到6顆「已經很了不起了」，通常一天最多4顆就夠。
另一類止痛藥屬於非類固醇類的抗發炎消炎藥（NSAIDs）。林嘉祥說，乙醯胺酚對媽媽手、網球肘、風濕性關節炎等關節或筋膜發炎無效，必須使用抗發炎的消炎藥，但使用3到6個月以上，會使腸胃壁黏膜喪失保護機制，甚至傷腎造成心血管疾病。
非類固醇止痛藥可能傷胃，有些民眾要求醫師開胃藥。林嘉祥說，現已證實胃藥對減緩止痛藥對腸胃的傷害沒有任何作用。
有些人腸胃沒問題，吃止痛藥不適，純粹是身體對藥物不適應，不代表腸胃有問題，只要在飯後服藥即可，不須配胃藥。黃上漩說，若有上消化道出血病史的患者，經師確認確實有需要，可改用特定的新型止痛藥物。
頭痛20年群醫束手 麻醉竟痊癒
http://udn.com/NEWS/HEALTH/HEA1/5203027.shtml
【聯合報╱記者彭芸芳／新竹報導】2009.10.20
新竹市一名60歲男子頭痛長達20年，看遍醫生、長期服藥，幾乎要自殺，沒想到找麻醉科醫師檢查，只打一針加按摩，竟然痊癒了。原來，他只是太陽穴處的顳肌發炎，醫生研判應是下巴戽道咬合不正造成的。
近來是國際疼痛研究學會發起的「世界抗痛日」，今年抗痛主題「骨骼肌肉的疼痛」，尤其是常被忽略不易檢查出來、卻又非常折磨人的肌筋膜疼痛症候群。
這名男子就是典型被疼痛所苦者，他到署立新竹醫院疼痛門診就醫時，愁眉苦臉的說，被頭痛「整」了20年，看遍台灣各大小醫院醫師，做過腦波、電腦斷層等精密檢查，止痛藥吃不停，都無法緩解。
他的症狀是從右邊太陽穴一直痛到眼窩，臉頰也抽搐，多被診斷為三叉神經痛或偏頭痛。
署新麻醉科主任龔家騏試著在他的太陽穴上找到激痛點，並打一劑麻醉針，讓他放鬆肌肉，沒想到5分鐘後，這名男子歡呼起來，對龔家騏說「不痛了，你是神醫嗎」？
龔家騏解釋，這名男子因下巴戽道，長期咬合不正，牽動肌肉過度使用，致顳肌不斷發炎，他只開給肌肉鬆弛的藥物，重點是要他回家好好按摩，讓血液在一放一壓後引動新鮮血液流通循環，。這名男子2周後痊癒，享受久違的生活。
龔家騏強調，疼痛只要超過3個月，就會精神差、食慾差、要靠安眠藥入睡；超過6個月可能出現慢性憂鬱症狀，民眾碰到疼痛、應積極找出原因並對症下藥。（相關報導詳見原站）
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