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May 17th, 2009
在一項技術中，那承諾有一天使傳遞專為個別病患與某種特定癌症腫瘤量身定做的藥物成為可能，UCSD 醫學院的研究者已開發出有效的系統，能將 siRNA 傳遞至原發性細胞（primary cells）中。這項研究將發表在 5/17 Nature Biotechnology 的 AOP 上。
"RNAi（譯註：RNA interference 或 RNA inhibition，是活細胞內幫助控制何種基因該活化，以及它們活化程度為何的系統，有二種類型的 small RNA 分子， microRNA (miRNA) 與 small interfering RNA (siRNA) 是 RNAi 的中心）擁有非常驚人的潛力，能夠駕馭癌症並治療它，" Steven Dowdy 博士，Howard Hughes 醫學研究所研究者，同時也是 UCSD 醫學院細胞與分子醫學教授。"雖然這裡仍有一段長遠的路要走，但我們已成功地開發出一種技術，那允許 siRNA 藥物傳遞進入整個細胞族群內，包括原發性與引起腫瘤的，而且不會使細胞中毒。"
多年來，Dowdy 都在研究 RNA inhibition 的癌症治療潛力，那能透過短暫干擾的、雙股的 RNA 片段，稱為 siRNAs，使基因沈默。但由於 siRNAs 的大小與負電荷 -- 那阻止它們毫無困難地進入細胞 -- 經證明其難以傳遞。
一小段稱為胜肽轉導域（peptide transduction domain，PTD）蛋白質有能力滲入細胞膜。Dowdy 以及同僚將 PTDs 視為一種讓 siRNAs 進入癌細胞的傳遞機制。他與他的團隊先前將 PTDs 連結到腫瘤抑制蛋白，產生超過 50 種「融合蛋白質（fusion proteins）」。
"光是將 siRNAs 加入 PTD 並沒有效，因為 siRNAs 具高度負電荷，而 PTDs 為正電荷，那導致聚集（成團）而沒有細胞傳遞，" Dowdy 解釋。該團隊藉由製造一種與雙股 RNA 結合域融合的 PTD 融合蛋白，被稱為 PTD-DRBD，解決了這個問題，那遮住 siRNA 的負電荷。這導致合成的融合蛋白進入細胞並使 siRNA 傳遞進入細胞質，在此它明確地針對來自於癌症促進基因的 mRNAs，並使它們沈默。
為了測定 PTD-DRBD 融合蛋白傳遞 siRNA 的能力，研究者產生人類肺癌報馬仔細胞（reporter cell）系。利用基因與螢光蛋白，並使用流式細胞儀（flow cytometry）分析來分析細胞，他們能夠測定 RNA inhibitory 反應的程度，以及經歷這種反應的細胞百分比。他們發現整個細胞族群都經歷最大程度的 RNAi 反應。類似結果可在原發細胞與癌症細胞株中獲得。
"我們接著能將基因沈默蛋白引入幾乎是各種細胞類型中，包括 T 細胞、內皮細胞與人類胚胎幹細胞，" Dowdy 說。"重要的是，我們觀察到，那對於細胞或天生的免疫反應並沒有毒性，以及最少數量的轉錄偏離目標變化（transcriptional off-target changes）。"
這些 RNAi 方法能不停地調校，以對抗新突變 -- 一種克服與目前癌症療法相關之主要問題的方法。"若腫瘤再度復發，這樣的療法無法使用第二次，因為腫瘤已使目標基因突變，藉此避免與藥物結合，" Dowdy 說。"但因為合成 siRNA 被設計成與單一突變結合，而且只有那個突變在基因組上，所以它能輕易且迅速地被改變，同時保持這套傳遞系統 -- PTD-DRBD 融合蛋白。"
"癌症是一種複雜的、遺傳的疾病，每位病患都不一樣，" Dowdy 補充。"這仍在早期階段，但我相信這種 siRNA 所誘發的 RNAi 方法，對於個人化癌症治療而言是唯一上的了台面的事。"
※ 相關報導：
＊ Efficient siRNA delivery into primary cells by a peptide transduction domain–dsRNA binding domain fusion protein
http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1541
Akiko Eguchi, Bryan R Meade, Yung-Chi Chang,＊ siRNA＋量子點＝強力抑制蛋白生產
Craig T Fredrickson, Karl Willert, Nitin Puri &
Steven F Dowdy
Nature Biotechnology, Published online: 17 May 2009
doi: 10.1038/nbt.1541
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