http://www.physorg.com/news181466564.html
December 31, 2009
Scripps 研究所的科學家首度確定 prions（普恩，普利昂，普里昂，一小段沒有 DNA 或 RNA、能引發致命神經退化性疾病的傳染性蛋白質），具有進行達爾文演化的能力。
這項來自 Scripps Florida in Jupiter 的研究證明，在蛋白質層次上prions 能形成大量突變，而透過天擇，這些突變最終能導致如抗藥性這樣的演化適應（evolutionary adaptations） -- 這種現象先前只知存在於細菌與病毒中。這些突破也指出，正常的 prion 蛋白 -- 那自然出現在人類細胞中 -- 與其異常、有毒的親戚相較，也許是種更有效的治療目標。
這項研究發表在 2009 12/31 的 Science Express 期刊上。
"從表面上來看，一如你在病毒中所見，你在 prions 中也能看見完全相同的突變與適應變化，" Charles Weissmann, M.D., Ph.D. 表示，Scripps Florida 傳染病學部門主管，他領導此研究。"這意味著達爾文演化的模式顯然普適有效（universally active）。在病毒中，突變被連結到造就抗性的核酸序列的改變。現在，這種適應性更加深入 -- 到達 prions 與蛋白質折疊的層次上 -- 而且那很明確：在演化過程中你不需要核酸。"
傳染性 prions（proteinaceous infectious particles，蛋白質傳染性粒子的縮寫）與大約 20 種不同的人類及動物疾病相關，包括狂牛症（mad cow disease）與罕見的人類類型，庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease）。這些疾病都無法治療且終將致命。Prions，那僅由蛋白質構成，以不同品系（strains）來分類，起初是根據它們的潛伏期以及它們所引發的疾病來描繪它們的特性。Prions 擁有複製能力，儘管它們不包含核酸基因組。
哺乳類動物細胞通常會產生細胞型普恩蛋白（cellular prion protein，PrPC）。在感染期間，異常，即折疊錯誤的蛋白 -- 稱為 PrPSc -- 藉由改變正常宿主 prion 蛋白的構造或形狀，使之轉變成它的毒性形態。最終階段由這些錯誤折疊的蛋白大量聚集（聚合物）構成，那導致組織與細胞大規模的損害。
"一般認為，一旦細胞型普恩蛋白被轉換成異常形態，就再也沒有機會了，" Weissmann 說。"不過那裡已被暗示某件事正在發生。當你將 prions 從羊傳到老鼠身上，隨著時間過去，它們會變得更加致命。現在我們了解，異常的 prions 會複製並創造變種，或許最初的濃度較低，不過一旦它們被轉移到新宿主，天擇終將選出更致命與具侵略性的變種。"
抗藥性（Drug Resistance）
在這項研究的第一部份，Weissmann 及其同僚將來自受感染腦細胞的 prion 族群轉移到培養細胞上。移植後，「已適應細胞的」 prions 會生長cell-adapted prions developed），並勝過它們那些「已適應腦部的」相似物（out-competed their brain-adapted counterparts，指適應原本腦細胞的 prions），這證實 prions 使自己適應新環境的能力 -- 一種達爾文演化的正字標記。一旦回到腦部，適應腦部的 prions 又再度掌控族群。
為了證實這些發現以及為了探索抗藥性演化的問題，Weissmann 以及他的同僚使用苦馬豆素（swainsonine，或稱 swa，那可在植物與真菌中找到），且經證明能抑制某些 prion 品系。在該藥物出現的培養皿中，該團隊發現一種具抗藥性的 prion 亞系（sub-strain）演化成佔優勢地位。當藥物撤走後，對於苦馬豆素較為敏感的亞系再度生長，並成為族群中的主角。
Weissmann 提到，這些發現牽連到 prion 疾病治療目標的開發。不該開發以異常蛋白質為目標的藥物，相反的，試著限制那些正常產生的 prions 的補給品，可能會更有效 -- 在本質上，就是減少那些準備扔進火中的燃料數量。Weissmann 及其同事大約在 15 年前證明，缺乏正常 prion 蛋白的基因改造鼠能生長且作用相當正常（而且能抵抗 prion 疾病）。
"透過藥物抑制某一特定自然蛋白質的製造，很有可能十分困難，" Weissmann 說，"你可能最後會干擾某些其他重要的生理過程，但找到某種方法來抑制正常 prion 蛋白的製造，則是一項計畫，目前已與我們部門的 Scripps Florida 教授 Corinne Lasmezas 合作進行中。"
準物種（Quasi-Species，似物種、類物種）
根據這項研究，這些發現的另一項含意是，抗藥性變種不是在藥物暴露之前，以低濃度的情況存在於 prion 族群中，就是在藥物暴露的過程中產生。事實上，研究者發現，某些由受感染細胞所分泌的 prions 在暴露前就能夠抵抗藥物，不過其濃度不到百分之一。
科學家們證明，prion 變種不斷在一特定族群中出現。這些變種，或著「突變體（mutants）」，被認為在折疊方式上與 prion 蛋白有所不同。結果，prion 族群，事實上由多種亞系所組成。
Weissmann 提到，這令他想起，約 30 年前他幫確定的某件事 -- 準物種的演化概念。這個構想首先由 Manfred Eigen（一位德國生物物理學家，1967 年諾貝爾化學獎得主）所構想。基本上那提到，似物種是一種複雜的、自我永續存在的、多樣化且相關的實體族群，那表現如一個整體（a quasi-species is a complex, self-perpetuating population of diverse and related entities that act as a whole.）然而，那正是 Weissmann，透過某種特殊噬菌體（bacteriophage，一種能感染細菌的病毒）的研究，提供該理論第一個證明，那時候他是瑞士蘇黎世 Institut fur Molekularbiologie 的主管。
"準物種概念的證明是我在 30 年以前我完成的一項發現，" 他說。"我們發現 RNA 病毒族群，那被認為只不過是個序列，不過卻會不斷地創造突變並消滅不適合的。在這些準族群，很像我們目前在 prions 中所發現的，你從單一粒子開始，當它長成大型族群時，它變得非常異種（heterogeneous，不均勻）。"
Weissmann 補充，這裡有某種未知的動力（dynamics）在 prion 族群中作用，導致異質性增加，那仍需去探索。
"那很有趣，某件我們在 30 年前做的事，又回到我們這裡，" 他說。"不過我們知道突變與天擇在活著的生物體中發生，而現在我們知道它們也在非活著的生物體中發生。我以為，任何東西不這麼做將沒有太多生存的機會。"
More information: The joint first authors of the Science study, "Darwinian Evolution of Prions in Cell Culture," are Jiali Li and Shawn Browning of The Scripps Research Institute. Other authors include Sukhvir P. Mahal and Anja M. Oelschlegel also of The Scripps Research Institute. Weissmann notes that after the manuscript was accepted by Science, an article by Ghaemmanghami et al. appeared in PLoS Pathogens that described emergence of prions resistant to a completely different drug, quinacrine, providing additional support to the Scripps Research team's conclusions.
※ 相關報導：
＊ Darwinian Evolution of Prions in Cell Culture
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/science.1183218
Jiali Li, Shawn Browning, Sukhvir P. Mahal, Anja M.＊ 試管產生的 prions 能跨物種傳染
Oelschlegel, Charles Weissmann
Science, Published Online December 31, 2009
DOI: 10.1126/science.1183218
＊ Prions 也許是自然界中重要的變異來源
＊ Prion 的穩定性與銅有關
＊ 常見土壤礦物分解近乎無敵的 prion
＊ 如同達爾文的雀鳥 科學家使分子演化、競爭
＊ 平衡蛋白質的攝取也許才是長壽關鍵
＊ 多重抗性：為何細菌這麼有效率
＊ 預測藥物副作用的新方法
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