Only Perception: 團隊發現粒線體融合的新功能

2010-05-29

團隊發現粒線體融合的新功能

Team uncovers new functions of mitochondrial fusion
http://www.physorg.com/news190556223.html

April 15, 2010

傳統的人類細胞包含數百個會不停融合與分裂的粒線體（mitochondria）-- 一種製造能量的胞器。不過，粒線體為何會進行這種行為，人們所知不多。

一篇發表在 4/16 當期 Cell 期刊上的論文中，一個研究團隊 -- 由加州理工學院（Caltech）的科學家所領導 -- 藉由揭露這個胞器、它的 DNA（mtDNA）以及「當粒線體融合（mitochondrial fusion）失敗時，它產生能量的能力」發生了什麼事，更進一步理解這種過程。在這種過程中，研究者證明了融合（二個粒線體的合併）具 "高度保護性，讓粒線體能忍受非常大量的粒線體 DNA 突變，" David Chan 表示，Caltech 生物學副教授以及 Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 研究者。

這些發現，Chan 補充，幫忙闡明人類粒線體腦肌病（human mitochondrial encephalomyopathies）背後的致病機轉。人類粒線體腦肌病是種神經肌肉疾病，起因於 mtDNA 當中的突變。在這些疾病中，由於失去粒線體所製造的能量而發生肌衰弱。

當粒線體融合首度被發現時，它單純地被認為是在控制粒線體的形狀。但事實上，Chan 表示，那只有部份是這樣。"如果你不以融合來平衡分裂，那麼當粒線體分裂時它會變得愈來愈小，" 他解釋。

他表示，過去沒有被意識到的 -- 以及該研究在 Cell 論文中所解釋清楚的-- 是這些較小的粒線體所經歷過的事情比表面變化（cosmetic change）還要更多。"我們已證明，在哺乳類動物中，若無粒線體融合，將會造成生理學上的後果，" Chan 表示。

為了呈現出發生了什麼事，這個團隊創造出二種粒線體融合蛋白（mitofusins）-- mfn1 與 mfn2 -- 存有缺陷的老鼠。此蛋白位於粒線體表面，在融合過程中不可或缺。"我們能在骨骼肌中特別刪除這些粒線體融合蛋白，" Chan 解釋。

結果，當融合蛋白被封鎖後，不僅粒線體變得更小， mtDNA 在粒線體中的濃度也陡然下降。至於老鼠自己呢？當牠們誕生時看起來相對正常，幾個月之後，牠們顯露出某些東西不對勁的跡象。牠們嚴重發育不良，並在 7-8 週的年紀下死亡，這只是成年期的開始。

那些殘留在未融合粒線體中的 mtDNA "有更大量的點突變與刪除（point mutations and deletions），" Chan 說。換言之，若無融合 mtDNA 會包含更多錯誤，這指出融合對「mtDNA 的穩定性」是必要的。

我們對人類粒線體腦肌病如何以及為何發生的理解，這項研究也許很重要。科學家已注意到，絕大部份的細胞對於導致這些狀態的 mtDNA 突變有著相當高的耐受性；事實上，當一個 mtDNA 突變的人開始出現症狀之前，約有 60% 到 90% 之間的 mtDNA 已經出現突變。"細胞能忍受相當大量的 mtDNA 突變，" Chan 說。

為什麼？也許是因為每個細胞都包含這麼多的 mtDNA 拷貝，以致於那些「正常的」版本能夠補償那些錯誤的變種版本 -- 不過這只有當粒線體能不時融合與結合它們的內容時，才可能成功。

Chan 等人證明，這在另一項實驗中符合事實，在其中他們觀察一種已知攜有大量 mtDNA 突變的老鼠。Chan 解釋，因為這些 mtDNA 突變，這種品種的老鼠不到正常老鼠的一半。

然而，那可會更糟 -- 一如 Chan 等人所示，那時他們「調整」老鼠模型，使牠的粒線體不再融合。"當我們把 mfn1 突變加入此模型時，我們發現，老鼠剛生下來就死亡，而非活到一歲，" 他說。這些結果指出，在包含 mtDNA 突變的細胞中，粒線體融合具高度保護性，這在腦肌病中也一樣。

現在他們已確認缺乏融合起因的問題，該團隊計畫對付產生這些問題的機制。"為何那邊較少 mtDNA？" Chan 問。"為何在 mtDNA 基因組中的忠誠度會比較少？那正是我們準備要研究的。"

※ 相關報導：

＊ Mitochondrial Fusion Is Required for mtDNA Stability in Skeletal Muscle and Tolerance of mtDNA Mutations
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(10)00179-0?script=true

Hsiuchen Chen, Marc Vermulst, Yun E. Wan1, Anne Chomyn,
Tomas A. Prolla, J. Michael McCaffery4 and David C. Chan1, 2
Cell, Volume 141, Issue 2, 280-289, 16 April 2010
doi: 10.1016/j.cell.2010.02.026