使細菌的抗藥性逆轉

Putting bacterial antibiotic resistance into reverse
http://www.physorg.com/news191417266.html

April 25, 2010

利用抗生素來治療細菌感染導致不斷的惡性循環，其中抗生素治療導致抗藥性品種浮現與擴散，在強迫使用額外的藥物的情況下，則更進一步導致多重抗藥性。

但如果情況並不是非得如此呢？

在 American Society for Biochemistry and Molecular Biology（美國生物化學與分子生物學協會）年會上，一場標題為「驅使抗藥性逆向演化（Driving backwards the evolution of antibiotic resistance）」 的演講中，哈佛的 Roy Kishony 將討論他最近的研究，那證明某些藥物組合能阻止或甚至逆轉正常趨勢，支持沒發展出抗藥性的細菌。這場演說將在週日（4/25）3:30 pm PST 於 Anaheim Convention Center Room 304D 舉行。

"通常，臨床醫師會開立多重藥物處方，他們之所以這麼做是因為藥物能協同作用並加速殺死細菌，" Kishony 解釋。然而，Kishony 的實驗室聚焦在相反的現象上：具有抑制效果的抗生素交互作用，即當二種藥物一起使用時，其聯合抑制效力會比單獨使用一種藥物還要弱。

Kishony 及其團隊在大腸桿菌（E. coli）中確認出抑制交互作用（suppressive interaction），發現四環黴素（tetracycline）-- 那防止細菌製造蛋白質 -- 以及環丙沙星（ciprofloxacin）-- 那防止細菌拷貝它們的 DNA -- 的結合，在減緩細菌生長上，並沒有像使用單一抗生素（環丙沙星）那樣好。

Kishony 提到，這種抑制交互作用能終止細菌演化，因為對四環黴素發展出抗性的細菌將會失去其對環丙沙星的抑制作用，並相繼死去；因此，在一族群中，仍沒有產生抗藥性的細菌將成為優勢品種。

從臨床的觀點來看，雖然這樣的弱化抗生素結合不怎麼讚，不過 Kishony 實驗室正利用這項發現設置一套藥物篩檢系統，那能測定新奇的藥物結合：可妨礙抗藥性的發展，但其作用卻仍具高度有效性。

"典型藥物搜尋尋找絕對的致死效力，並選擇最強的候選者，" 他說。"我們的方法是一直問：這些藥物對於抗性與敏感性（resistant versus sensitive）細菌品種間的競爭有何影響。"

為了開發出這樣一套篩檢方法，Kishony 等人首先得理解這種不尋常的交互作用該如何運作。

"快速生長的細菌，例如大腸桿菌，已經過最佳化，能平衡其蛋白質與 DNA 的活性，在周遭環境允許的情況下，儘速成長與分裂，" Kishony 解釋。"然而，當我們將大腸桿菌暴露在環丙沙星時，我們發現它們的最佳化消失了。"

"我們這樣預期：因為細菌要複製 DNA 很難，它們也將減緩它們的蛋白質合成，" Kishony 繼續。"但它們沒有；它們繼續大量生產蛋白質，那只會增加它們的（生存）壓力。" 然而，一但他們添加四環黴素後，大腸桿菌中的蛋白質合成也減少了，它們事實上生長的比以前好。他們接著透過改造大腸桿菌，其核醣體的數量比正常細菌少，從而證實此一想法：在 DNA 的壓力下，核醣體（ribosomes，此胞器製造蛋白）的生產力太高了。雖然這些突變在正常環境下長得比較慢，不過在環丙沙星抑制 DNA 合成的情況下，它們會長的更快。

Kishony 提到，在開發出一種藥物篩選系統，能找出使「抗藥性」處於劣勢的藥物上，他們的初步研究看起來頗有希望，他們也希望能找出能選擇性對抗「抗藥性」的新藥物。

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