癌細胞在特定訊號閾值下逆轉成正常細胞

Cancer cells revert to normal at specific signal threshold, researchers find
http://www.physorg.com/news134108296.html

July 01, 2008

癌症始於關鍵細胞訊號狂亂運行，驅使不受控制的細胞生長。但 Stanford 醫學院的科學家報告，將某種癌症訊號降低至一特定閾值（門檻值）之下，會在老鼠身上逆轉這種過程，使癌細胞恢復到其正常、健康地狀態下。這項發現能幫助對腫瘤的標靶癌症化療，同時縮減對身體健康細胞的副作用。

這些研究者確認出發訊分子 Myc 的精確閾值濃度，那決定老鼠身上一種免疫系統癌症中腫瘤細胞的命運。高於這個閾值，高濃度的 Myc 會驅使免疫長得過大以及不受控制地繁殖。當研究者將 Myc 濃度降到此閾值之下，同樣的細胞縮減為正常尺寸，停止繁殖並開始正常地死亡。

"這是一種新概念，" Catherine Shachaf 博士說，一位微生物學與免疫學講師，他與同僚 Andrew Gentles 博士，一位放射學研究員共享這項研究的第一作者。先前研究證明，將 Myc 與其他癌症訊號完全關閉能殺死一個腫瘤，但這是科學家首度證明一個特定的中間點，能使一種癌症訊號恢復到一種健康的程度，Shachaf 說。這項發現將發表於 7/1 當期的 Cancer Research。

確定這個閾值相當重要，因為 Myc 在健康與癌化細胞上的作用都是轉錄因子，這種蛋白質訊號能結合 DNA 將基因開啟或關閉。過量的 Myc 促成大約 50% 的人類癌症，包括免疫系統與肺臟的惡性腫瘤。但 Myc，在低濃度下，對於正常細胞的運作是不可或缺的。所以全然將 Myc 關閉並不是治療癌症的選項。

"我想要理解，如果我們有種藥物將 Myc 關閉，我們如何把它交給人們而不會傷害他們？" Dean Felsher 博士說，腫瘤學與病理學副教授。Felsher 與 Sylvia Plevritis，放射學副教授，是這項研究的資深作者，同時也都是 Stanford 癌症中心的成員。

在過去，科學家已證明，像 Myc 這樣的癌症訊號「像個照明開關」， Felsher 說。"現在我們知道，在某些例子中，你不需要將燈全部關掉。"

"這篇論文真正的重要性是，它證明了這裡有種 Myc 的確切數量，那在正常細胞生長與腫瘤發生（tumorigenesis）之間的平衡切換，" Bill Tansey 博士說，Cold Spring Harbor Laboratory（冷泉港實驗室）的教授與癌症--基因調控專家，他並沒有涉及此研究。"這個概念是，這一個閾值事實上並不像我們所想的那樣。"

利用老鼠（那經過基因改造，會對牠們飲水中的化學物質做出反應，發展出由 Myc 所驅使的腫瘤），研究者慢慢地將 Myc 從一個高的、會致癌的濃度降低到一個精確點，在那時候腫瘤細胞會恢復正常。

接近此閾值時，他們檢查細胞新陳代謝的許多方面，以獲得 Myc 下降時癌細胞如何轉變的詳細狀況。他們測量基因活性、蛋白濃度、細胞內蛋白活性的改變以及細胞標記蛋白在細胞外部表面的顯現。這些科學家寫了一套新的電腦軟體幫助他們看看這些不同類型的資料如何一起搭配成詳盡的新陳代謝路徑。

"在 Myc 閾值時，這裡發生了大轉變：程式化的細胞死亡比生長更佔優勢，" Gentles 說。

這個閾值由「恢復到細胞生命週期的正常控制」（那停止不適當的生長），以及「重新活化刺激正常細胞死亡的路徑」這二種特徵所描繪，Gentles 說。

"我們能根據實驗證明，我們能將 Myc 關掉一點點，或一小段時間，這組以對癌症產生深刻的影響，" Felsher 說。

完成這項研究的跨學門研究團隊，包含 14 位，來自於 Stanford 7 個不同系的科學家。

這項研究的結果將用來設計未來的癌症療法，該團隊表示。在目前，沒有藥物以 Myc 為目標。了解 Myc 的閾值將使得設計以 Myc 本身，或著以其他關鍵訊號（那為將腫瘤切換至健康的細胞所需）為目標的新藥物更加容易。以接近 Myc 閾值的、細胞轉變的詳盡 profile 為武力，研究者現在有了去哪尋找新癌症療法的構想。

※ 相關報導：

＊ Genomic and Proteomic Analysis Reveals a Threshold Level of MYC Required for Tumor Maintenance
http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/68/13/5132

Catherine M. Shachaf, Andrew J. Gentles, Sailaja Elchuri,
Debashis Sahoo, Yoav Soen, Orr Sharpe, Omar D. Perez,
Maria Chang, Dennis Mitchel, William H. Robinson, David Dill,
Garry P. Nolan, Sylvia K. Plevritis and Dean W. Felsher
Cancer Research 68, 5132-5142, July 1, 2008.
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6192

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