Only Perception: 基因療法「訓練」免疫系統摧毀腦癌細胞

2008-05-25

基因療法「訓練」免疫系統摧毀腦癌細胞

Gene therapy 'trains' immune system to destroy brain cancer cells and reverses behavioral deficits
http://www.physorg.com/news122662749.html

February 19, 2008

根據一項由 Cedars-Sinai 醫學中心的 Board of Governors 基因療法研究所的研究者所完成的研究，一種新基因治療方式能引誘並「訓練」免疫系統細胞摧毀致命的腦癌細胞，也提供了長期的免疫力，並沒有產生明顯的副作用而且 -- 在摧毀腫瘤的過程中 -- 促使正常腦功能與行為技能的恢復。

這項研究是在一種最近開發出來多形性膠質母細胞瘤（GBM）實驗室大鼠模型上完成，那對於人類結果的模擬十分接近並支持將此程序在今年稍晚轉移到人類臨床試驗上。此研究的結果刊載於 2/19 的 Molecular Therapy 上。

"在替多形性膠質母細胞瘤創造一種有效療法上，這些發現顯然會是一種重要的里程碑，" Maria Castro, Ph.D.，Board of Governors 基因療法研究所的副所長，同時也是此研究的主要研究者。"此療法顯著改善存活率，引發長期--持久的系統性抗腫瘤免疫力，也解決了這些腫瘤所導致的神經病理學異常，那是許多有前途療法的絆腳石。"

這篇文章記錄此基因療法在殺死 GBM 細胞以及發起有效且持久之系統性免疫反應的成效。它也聚焦在這種療法的安全性以及恢復正常腦功能並逆轉由這些大腫瘤所引起的行為不足（behavioral deficits）。

罹患 GBM 的人類通遭受行為異常之苦，那影響專注力、記憶與平衡。在此動物研究中，大鼠展現出異常的旋轉運動。該研究團隊發現當腫瘤成長時，它們移開並壓縮神經末梢以及傳導神經衝動的軸突。不過接受基因療法的長期倖存者並沒有起因於腫瘤或此治療的長期傷害或行為損傷。

"腫瘤生長導致行為不足，但即便如化療與放射性治療這樣的療法都能引起學習障礙與其他認知問題。在我們的動物研究中，這種療法消除了腫瘤聚集，並逆轉這些由腫瘤所引起的不足（deficits），" Pedro Lowenstein, M.D., Ph.D.，此研究的共同主要研究者，同時也是基因療法研究所的所長。

多形性膠質母細胞瘤，最常見且致命的腦癌，的診斷結果通常宣稱犧牲者的壽命只有 6 - 12 個月。因各種緣故使得它相當難以治療。GBM 腫瘤生長迅速，通常在診斷之前已變得很大。此外，細胞很容易滲入鄰近組織並遷移到他處，使得外科手術難以全部移除。化療與放射性治療無法清除所有殘留的 GBM 細胞，那通常會對這些療法產生抗性。

血腦屏障也阻礙化療有效抵達腫瘤細胞，以及發起與維護系統性抗腫瘤免疫反應所需的關鍵細胞 -- 樹突狀細胞（dendritic cells），或抗原表現細胞 -- 通常不會自然地在腦中發生。（譯註：新研究已證實腦中本來就有樹突狀細胞。）

在 Cedars-Sinai 開發的這種基因治療方法避開了這些挑戰。研究者把一種剝奪其致病基因的病毒當成載體，用來將二種有療效的蛋白直接傳遞到腫瘤細胞中。一種蛋白，FMS like tyrosine kinase 3 ligand（Flt3L，類 FMS 酪胺酸激酶3配體），將樹突狀細胞吸引至腦中。另一種蛋白，herpes simplex virus type 1 thimidine kinase（HSV1-TK，單純皰疹病毒胸嘧啶激酶），與抗病毒的 gancyclovir（GCV）結合，殺死腫瘤細胞。

樹突狀細胞清除來自於垂死細胞的殘骸，並在過程中警告免疫系統細胞外來實體（抗原）的存在 -- 在此例中 GBM 細胞。新近被「教育的」免疫系統細胞接著蜂擁至腫瘤細胞以摧毀它們。

在早期研究中，Cedars-Sinai 研究者單單利用 HSV1-TK 與 GCV 來治療 GMB 並發現相較對照組只有 20% 的動物存活。藉由添加引誘樹突狀細胞的 Flt3L，存活率躍升到 70%。系統性免疫活動頗為持久，甚至擊退了額外腫瘤細胞的「再度挑戰」。在此研究中，BOG-GTRI 的研究者報告這種療法也能逆轉腫瘤在腦中成長所引起的行為異常。

"在不久的將來，這種聯合基因療法會與當前療法（包括化療與放射性治療）協同作用，讓醫生能減少劑量並避免副作用，" Dr. Castro 說。"但隨著在這些研究中所見到的安全性、效力與治療潛力，我們希望 GBM 的基因療法能成為新的照護標準。"

※ 相關報導：

＊ Flt3L in Combination With HSV1-TK-mediated Gene Therapy Reverses Brain Tumor–induced Behavioral Deficits
http://www.nature.com/mt/journal/v16/n4/abs/mt200818a.html

Gwendalyn D King, Kurt M Kroeger, Catherine J Bresee,
Marianela Candolfi, Chunyan Liu, Charlene M Manalo,
AKM Ghulam Muhammad, Robert N Pechnick,
Pedro R Lowenstein and Maria G Castro
Molecular Therapy (2008); 16 4 682–690
doi:10.1038/mt.2008.18