Only Perception: 對粒線體的免疫反應有助解釋身體對傷害的發炎反應

2010-10-07

對粒線體的免疫反應有助解釋身體對傷害的發炎反應

Immune responses to mitochondria help explain body's inflammatory response to injury
http://www.physorg.com/news186842058.html

March 3, 2010

發炎是在感染與傷害之後，絕大多數嚴重併發症的根源。雖然對於從微生物感染到發炎狀態的分子事件歷程已有相當透澈的了解，不過在「身體傷害如何以及為何能導致類似的危險發炎反應」上，則所知不多。

現在，一項由 Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) 研究者所領導的研究指出，粒線體（mitochondria） -- 身體的細胞「發電廠」-- 會隨著身體傷害被釋出到血流中。且因粒線體十分類似所源起的細菌，所以它們顯然會引起類敗血症免疫反應，從細胞傷害的重要來源變成危險的「內敵」。

出現在明日當期 Nature 期刊上，這些發現最終能導致新的創傷管理策略，同時也能開發新試驗以幫助臨床醫師區分傳染性與非傳染性發炎。

"當外傷性傷害觸發系統性發炎反應症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）時，身體的重要器官會變得不正常，" 資深作者 Carl J. Hauser, MD（一位 BIDMC 創傷與緊急照護手術專家，也是哈佛醫學院的外科醫學訪問教授）解釋。"創傷每年在全世界殺了 5 百萬到一千萬人，而在美國 35 歲以下的個人當，創傷所造成的死亡超過所有其他疾病的總和。在這些死亡中，約有三分之一是由發炎性併發症直接造成。"

Hauser，其實驗室研究聚焦在嗜中性白血球（neutrophils）-- 這些循環流通的白血細胞能攻擊身體的器官 -- 想找出嗜中性白血球如何參與這場危險的發炎連鎖效應。

構成 SIRS 與敗血症基礎的機制根源於身體的「內因性免疫（innate immune）」反應。不像「後天免疫（acquired immunity）」，那隨著時間發展，內因性免疫一生下來就存在，每當免疫細胞遭遇類似典型外來病原體（如細菌或病毒）的分子模式時，就準備要立即反應。這些 "病原體相關分子模式（PAMPS），接著被模式識別受體分子（PRR）偵測。"

"當感染侵襲時，PAMPs 活化 PRR 的動作非常迅速，引發了一群細胞反應，那共同被描述成「危險免疫反應（Danger Response）」，" Hauser 解釋。這些反應構成 SIRS 與敗血症的基礎，且能激起對細胞威脅的早期反應，同時其作用如同接下來後天免疫反應的「佐劑（adjuvant）」。然而，如 Hauser 所提，傳染性病原體與 PAMP 並非危險免疫反應的的起因。

"受傷或壞死的組織能活化非常相似的免疫反應，" 他解釋。"鈍力創傷（Blunt-force trauma）能導致顯著數量的組織死亡，如燒傷、癌症、化療、大型手術與其他許多疾病所能造成的。我們想知道，組織因這種病理學意義而亡 -- 而非經由程式化細胞死亡或細胞自毀（apoptosis，細胞凋零）-- 是否可能起因於釋入體內的分子殘骸與免疫系統有不正常的遭遇。"

某些正常的細胞內分子能活化 PRR，而且當它們這麼做的時候，它們被稱為損害相關分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPS）。Hauser 提出假設表示：在創傷後，DAMPs 觸發發炎反應的方式，也許與在面臨感染時，PAMPs 觸發感染的方式一樣 -- 而粒線體也許要負最終責任。

粒線體是細胞內的構造，那利用氧將營養的能源燃燒並轉換成提供動力給細胞的 ATP。它們能自主運作，有它們自己的 DNA（那是分離的，而且與包含在細胞核內的遺傳物質非常不同），以及它們自己的蛋白質合成機制。因為粒線體與細胞共有這麼多的相似之處 -- 包括它們的複製方法、其 DNA 的分子本質以及 n-甲醯化蛋白（n-formylated proteins）的合成 -- 據信它們一度是自由生活的腐生菌（saprophytes），那藉由清除（scavenging）真核細胞的廢物存活。隨著時間過去，粒線體開始定居在細胞內並成為真正的共生體（symbionts），但它們有許多分子特徵仍像那些細菌。

"機械性創傷擾亂細胞，所以我們提出假說：傷害也許會導致粒線體釋出，而且它們的 DAMPs 進入循環系統，其活化免疫力的方式與（細胞）受感染而釋出 PAMPS 時相同，" Hauser 表示。

為了測試其假說，研究者首先化驗來自血液樣本的粒線體 DNA（mtDNA）。這些血液取自於一大群受到多重創傷的病患。一如預期，他們發現 mtDNA 的濃度增加了，但驚人的是，他們發現濃度經常是正常濃度的幾千倍以上。

透過一系列後續實驗，研究者證明，粒線體胜肽作用如同典型 G 蛋白耦合的化學吸引因子（chemoattractants），透過 FPR1 受體（這種受體通常用來感應細菌的蛋白質）活化白血細胞與相關的下游激酶。他們同樣證明，mtDNA 透過稱為類鐸受體 9（toll-like receptor 9，TLR9 通常感應細菌的 DNA）的 PRR 活化白血球，及其下游激酶。這兩種 DAMPs 及其 PRRs 的的交互作用，共同活化了嗜中性白血球。他們的研究也發現，將粒線體注入大鼠體內會引發腹膜炎同時再現了典型的創傷性 SIRS：肺炎與肝炎。

"這項研究指出，粒線體 -- 那能在身體傷害後流入血流中 -- 看起像其所發源的細菌，足以引發免疫反應，" Scott Somers（PhD，National Institute of General Medical Sciences 的計畫主持人）提到。"這項研究對於「為何身體對身體創傷的反應體現細菌性敗血病的反應」。"

Hauser 補充表示，"因外部傷害與事件引發無菌性組織死亡（sterile tissue death）引發 SIRS 的潛力看起來與感染所為一樣大，有許多我們傳統上會以抗生素治療的病症，結果證明並非受到感染，而且事實上，也許需要非常不同類型的治療方法。接下來，我們希望能與在其他臨床症狀中進行研究，確認發炎起源的其他研究者合作。"

※ 相關報導：

＊ Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury
http://www.nature.com/nature/journal/v464/n7285/abs/nature08780.html

Qin Zhang, Mustafa Raoof, Yu Chen, Yuka Sumi, Tolga Sursal,
Wolfgang Junger, Karim Brohi, Kiyoshi Itagaki &
Carl J. Hauser
Nature 464, 104-107 (4 March 2010)
doi: 10.1038/nature08780