Only Perception: 現有抗肥胖藥物或能有效對抗流感、肝炎與 HIV

2008-11-02

現有抗肥胖藥物或能有效對抗流感、肝炎與 HIV

Existing anti-obesity drugs may be effective against flu, hepatitis and HIV
http://www.physorg.com/news141835115.html

September 28, 2008

根據一項發表在今日 Nature Biotechnology 期刊上的研究，病毒大幅增加細胞的新陳代謝，而現有的抗肥胖藥物也許能成為一種封鎖這些代謝變化的新方法並抑制病毒傳染。

新陳代謝（Metabolism）指涉所有生物將營養物分解以製造能量的所有反應，除此之外他們還將已分解的營養物重建成複雜的分子（例如：DNA）。一個顯而易見的例子是血糖（例如：葡萄糖）的分解，及其經由連鎖反應轉換成三磷腺苷（ATP），細胞生命的能量儲存通貨。身為那種過程的一種重要分枝，葡萄糖也能轉換成脂肪酸 -- 人類荷爾蒙與細胞膜的脂質基石。許多病毒，包括流行性感冒、HIV 與肝炎，反而利用這些脂肪酸來打造它們的病毒封套（viral envelopes，病毒外套膜）-- 幫助它們穿透人類細胞的外部塗層。從事這項研究時，對於病毒從其細胞宿主「劫持」新陳代謝的基石所憑藉的機制所知不多，而較老的技術僅能提供有限的圖像。

在這項研究中，一個來自於 Rochester 醫學中心與普林斯頓大學的研究團隊，創造出一種新技術來闡明這些機制，並發現這種技術能確認抗病毒治療的目標。研究者結合了藥物發現技術，首度捕捉確切濃度與可交換分子在新陳代謝連鎖反應（那將糖轉換成脂肪酸）中的流動（turnover），換言之，通量（fluxes）。代謝學（metabolomics）與流體學（fluxomics）的領域已經興起，要來測量這些模式，並以新陳代謝的構成要素（component）對糖尿病到傳染性疾病到癌症等疾病，提供深刻的理解。

"利用新的流體學技術，我們的研究揭露病毒感染掌控了細胞的新陳代謝，除此之外，還驅使脂肪酸合成顯著增加，" Joshua Munger, Ph.D. 說，Rochester 醫學中心的生物化學與生物物理學助教授，同時也是一位研究作者。"我們也發現，如果你利用現有的抗肥胖與抗代謝藥物對付增加的脂肪酸代謝，你能抑制病毒的複製。"

病毒複製減少千倍

在他們的實驗中，Munger 等人開發一種技術來測量當人類細胞受到人類巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）的傳染後，其代謝通量（metabolic flux）的變化。HCMV 是一種疱疹B（b-herpes）家族的套膜病毒（enveloped virus），那感染大部分的成人並使免疫系統較弱者發生嚴重的疾病。研究者之所以選擇巨細胞病毒進行實驗是因為，它對於許多套膜病毒感染與癌症的過程而言，是種出色的模型。HCMV 在種種人類細胞類型中進行複製，包括纖維母細胞（fibroblasts）-- 此研究中所採用的細胞類型。

為了研究代謝通量，Munger 以及他的團隊創造了一種穩定的、已標記同位素的葡萄糖，當「餵」給細胞時，與一般葡萄糖的代謝沒有兩樣。當同位素標記擴散，或滲透到新陳代謝網路時，接著利用液相層析儀與質譜儀來追蹤它們。病毒傳染在細胞代謝上的影響，可利用有標記版本的擴散速度來測量，接著與未受感染的細胞相比較。考慮到新陳代謝網路內相互連接的複雜性，該團隊也開發一種新穎的代謝機能電腦模型來分析資料並帶領更進一步的實驗。

許多代謝過程對於人類細胞存活不可或缺，因而並不是研究所致力的候選者，因為在試圖阻止病毒複製時，會將它們關閉。為了這個緣故，Munger 等人選擇觀察干擾葡萄糖到脂肪酸的代謝是否能阻止病毒複製，因為脂肪酸的生物合成在成人身上並非必要。然而，它顯然對於病毒建造其套膜（封套）、繁殖與散播的能力卻不可或缺。

因此，該團隊接著使用已知能抑制建造脂肪酸之酵素 -- 乙醯輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）與脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）-- 的藥物，那用於治療肥胖與高膽固醇，來測定 HCMV 所引發的脂肪酸製造是否為套膜病毒複製所需。事實上，以 5-tetradecyloxy-2-furoic acid（TOFA，5-四癸氧基-2-糠酸，一種 ACC 抑制劑）處理（10 mg/ml^-1），導致 HCMV 的複製減少了一千倍以上。C75（trans-4-carboxy-5-octyl-3-methylene-butyrolactone），一種 FAS 抑制劑，在同樣劑量下導致 100 倍以上的效果。

為了研究這種需求是否延伸到其他套膜病毒，該團隊測量A型流感在相同 TOFA 與 FAS 抑制劑存在時的複製，並發現在複製上有著類似的削減。除了 A 型流感的脂質套膜外，與 HCMV 相比它較不常見。

對於把 TOFA 與 C75 或類似化合物當成抗病毒治療方法，需要大規模的臨床試驗以獲得其安全性。他們表示，該團隊對毒性進行早期觀察，將未受感染的纖維母細胞暴露在 C75 或 TOFA 達 96 小時。他們發現該藥物阻斷 HCMV 的複製而不會導致細胞毒性或細胞自毀（apoptosis）。

下面是作者與贊助單位的介紹：

Along with Munger, Jessica McArdle of the Department of Biochemistry and Biophysics contributed to the work. Bryson Bennett also worked on the project from the Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics in the Carl Icahn Laboratory at Princeton University. Leading the effort from the Princeton side was the corresponding author, Joshua Rabinowitz, who worked with Anuraag Parikh, Thomas Shenk in the Department of Molecular Biology, and Xiao-Jiang Feng and Herschel Rabitz at the Frick Laboratory. The work was supported by the National Institutes of Health (NIH) Metabolomics Roadmap initiative, the National Science Foundation, the Beckman Foundation, the American Heart Association, the National Science Foundation and the American Cancer Society.

"最近的研究顯示，脂肪酸生物合成對於不同套膜病毒的複製很重要，" Munger 說。"例如，C 型肝炎與 HIV 的複製，最近與脂質合成產生關連，強化了我們的方法及其重要性。最後，病毒傳染也明顯上調（upregulates）了糖酵解（glycolysis），一種腫瘤生長標記，那是「病毒」與「癌症」間存在已久之關連的最新消息。但願，我們的研究，對於癌症中所見到的新陳代謝操縱，在某種程度上也能提供洞見。"

※ 肥胖的罪名又加了一條。

＊ Systems-level metabolic flux profiling identifies fatty acid synthesis as a target for antiviral therapy
http://www.nature.com/nbt/journal/v26/n10/abs/nbt.1500.html

Joshua Munger, Bryson D Bennett, Anuraag Parikh,
Xiao-Jiang Feng, Jessica McArdle, Herschel A Rabitz,
Thomas Shenk & Joshua D Rabinowitz
Nature Biotechnology 26, 1179 - 1186 (2008)
Published online: 28 September 2008
doi: 10.1038/nbt.1500