Only Perception: 同時逆轉高血壓、胰島素抗性與免疫抑制

2008-07-08

同時逆轉高血壓、胰島素抗性與免疫抑制

A single mechanism for hypertension, insulin resistance and immune suppression
http://www.physorg.com/news134030827.html

June 30, 2008

多達 7500 萬具有原發性高血壓（essential hypertension）的美國人，除了他們的高血壓之外，也發展出糖尿病與其他併發症，而且研究者在某品種的大鼠中發現一種常見的分子機制，那解釋為何這樣的新陳代謝失調會一起出現在哺乳類動物身上。

UCSD Jacobs 工程學院的生物工程研究者也證明，一種為其他目的而研發的人類藥物，能有效中和構成自發性高血壓大鼠（SHR，此品種有發展出高血壓的傾向）基礎的分子機制。

在一篇發表於 6/30 該期 Hypertension 的論文中，Frank DeLano，UCSD 的研究科學家以及 Geert Schmid-Schonbein，生物工程教授，描述他們如何成功地逆轉 SHR 動物的高血壓症狀、前糖尿病症狀稱為胰島素抗性以及免疫抑制。

H. Glenn Bohlen，Indiana 大學醫學院的細胞與整合生理學系教授，寫了一篇伴隨而來的評論指出，該研究對遭受肥胖與高血壓的人們來說可能會很重要。

"在全國與國際間對肥胖與其伴隨之心血管問題的強調下，這裡有種會忘記原發性高血壓如同嚴重肥胖那樣，影響了同樣比率人類的傾向，而且在乙型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）族群中的比率甚至會更高，" Bohlen 寫道。 "這個由 Delano 與 Schmid-Schonbein 所完成的一流研究指出，胰島素抗性機制與高血壓在自發性高血壓大鼠（SHR）身上，可能有相當重要的重疊。"

SHR 品種是一種人類原發性高血壓的模型，因為此囓齒類動物同許多具高血壓的人類一樣，當高血壓襲擊時也都會發展出各種其他新陳代謝併發症。

SHR 囓齒類動物的循環中，Schmid-Schonbein 與 DeLano 發現顯著的蛋白酶（proteases）濃度，這種酵素能夠分解蛋白質。能在正常健康大鼠身上發現的天然酵素阻斷劑，無法在 SHR 品種身上，將蛋白酶的活性濃度降到正常水準。

"我們正在尋找一種互異、但同時發生新陳代謝問題的常見起因，而我們也在測試我們的理論：在循環中被強化的蛋白質分解活動（proteolytic activity）也許是根本原因，" Schmid-Schonbein 說。"在我們所研究的高血壓鼠中，酵素使數種蛋白受體的細胞外部份分裂（cleaves），例如胰島素受體，故胰島素不在能夠結合並促進葡萄糖的正常代謝。"

在正常狀態下，胰腺會在血流中釋出胰島素。這種分子接著與細胞膜表面的胰島素受體結合，那發出訊號通知細胞吸收葡萄糖，細胞能量的主要來源。然而，當一個細胞失去了結合處，它就會變成「抗性」，或著對胰島素感覺遲鈍，且不再吸收益於健康的葡萄糖數量，那是乙型糖尿病所面臨的問題。

研究者證明 SHR 動物有蛋白酶在其循環中活動，那不只有使胰島素受體分裂。在這些動物身上，蛋白酶亦使顯著數量的 CD18 分裂，那是對抗感染的白血球的表面，一種重要的結合受體。CD18 賦予這些細胞黏附血管壁的能力，在參與傳染時那成了一種回家方式。當失去了 CD18 受體，SHR 動物的白血球無法與血管壁結合，導致免疫系統受到連累。

"這些結果說明了一種單一機制，那解釋了在高血壓大鼠中所遭遇之多樣且互異的細胞機能失調，而且它們亦指出類似的機制也許會出現在同時遭受高血壓、糖尿病與其他新陳代謝症狀的人類身上，" Schmid-Schonbein。

該團隊想要測試，給予一種阻斷蛋白酶藥物是否能逆轉此大鼠品系中多樣的新陳代謝併發症。他們給予 doxycycline（一種屬於四環素家族的抗生素），這看起來不像是這種種有益效果的候選者。傳染病專家經常開立doxycycline 來反擊細菌感染。然而，在實驗室試驗中，doxycycline 亦阻斷某些蛋白酶在 SHR 品種大鼠體內的活性。

研究者發現，當動物發展出高血壓時，在 SHR 細胞表面的蛋白受體會變成被削減（clipped off）的樣子。他們使用一種新穎的視覺化技術來顯示，在飲用摻有 doxycycline 的水數週之後，SHR 大鼠所長出來的細胞開始佈滿正常的 CD18 與胰島素受體。

這些動物的新陳代謝症狀同時獲得改善；血壓恢復正常且免疫抑制的症狀也消失了。

"這些研究首度指出與代謝症候群相關的高血壓與細胞機能障礙，也許是酵素自我消化過程（enzymatic auto-digestion process）的一部份，在其中我們體內的蛋白酶變得不受控制且將蛋白分解，" Schmid-Schonbein 說。"我們的觀察提供了一種觀念上的架構，在其中我們能開始了解，代謝症候群中互異的併發症如何出現。"

Schmid-Schonbein 表示，他的發現很有可能刺激後續在人類身上對此機制的研究。（後略譯）

※ 相關報導：

＊ Proteinase Activity and Receptor Cleavage. Mechanism for Insulin Resistance in the Spontaneously Hypertensive Rat
http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.104356

Frank A. DeLano and Geert W. Schmid-Schonbein
doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.104356

＊ Metalloproteinases Damage the Insulin Receptor to Cause Insulin Resistance in Spontaneously Hypertensive Rats
http://dx.doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.108902