Only Perception: 細胞內的蛋白質運送由簡單規則所主宰

2011-01-20

細胞內的蛋白質運送由簡單規則所主宰

Transportation governed by simple rules
http://www.physorg.com/news191857015.html

April 30, 2010

(PhysOrg.com) -- 地球上所有生物都受到渾沌（chaos）威脅。在這種意義上，細胞猶如一艘船艦，能隨時潛入渾沌之海。它必須要不斷消耗能量以維持相同水準的有序性（order）以免 -- 打個比方 -- 沈沒，滲入的渾沌之水需要排出，不斷地。

來自（德國） Dortmund，Max Planck 分子生理學研究所的科學家現在發現細胞如何確保蛋白質在其內部正確地分佈。他們所發現的是，許多需要被運送到細胞膜的蛋白質具備一種由脂肪酸所組成的錨，那用來使蛋白質嵌入到細胞膜。但因「膜」（譯註：指細胞膜以外的膜）亦是它們存取胞器之處，故在一短暫時間後，蛋白質上的錨就會被移除。所以細胞採用某種不明方式來堵住這種滲漏，不同於它們在運送「膜」的時候。

在探索過程中，科學家揭露這個簡單原理的真相；細胞據此控制複雜的蛋白質定位（localisation of proteins）也因而維持了高度有序性。此外，這些發現也許為新癌症療法鋪路：在一項額外研究中，科學家利用一種新抑制劑，成功使癌症蛋白 Ras 的空間性分佈一團混亂，從而擾亂它的變形訊號。（Cell, 23 April 2010; Nature Chemical Biology, 25 April 2010）

在一個細胞內，有大量物質需要被運送。有種胞器叫做高基氏體（Golgi apparatus），是這種過程的「調度場」。在高基氏體（那被它自己的膜所環繞）內，蛋白質與其他物質會準備好要完成各自工作以及預備運送。小泡泡（囊泡，vesicles）從「膜」被夾斷（pinched off）並被引導至它們的最終目的地。許多需要被運送到細胞膜的蛋白質首先會被配置一個脂肪酸分子，或脂質。此過程，稱為棕櫚酸酯化作用（palmitoylation），賦予膜蛋白某種地址標籤並將其送往細胞膜。細胞把這種從高基氏體到細胞膜的「引導式運輸」當成一種抵銷（countering）『不斷「滲漏」到其遭遇的其他「膜」內』的手段來用。這很重要，因為除細胞膜之外，細胞還充滿來自胞器、經由囊泡彼此相連的「膜」。結果，棕櫚酸酯化的膜蛋白（原本只為了細胞膜），也抵達其他位置。隨著時間過去，這些蛋白質接著會隨機分佈細胞各處。

在 Dortmund 的科學家能夠使用尖端顯微技術，在活細胞內監測客製分子探針，也因而能即時分析棕櫚酸酯化蛋白的位置與運送。他們所發現的是，棕櫚酸酯化絕大多數在高基氏體發生。從那裡，棕櫚酸酯化的蛋白質抵達位於被夾斷的囊泡表面上的細胞膜。為了避免蛋白質在其他「膜」內累積，特殊酵素會任意將所有棕櫚酸酯化蛋白質上的脂質錨移除。這些蛋白質接著自由地在細胞內漂浮直到它們發現它們自己被扔回去高基氏體的運輸機制中。在這種方式裡，細胞確保錯誤引導的蛋白質會迅速且不停地被反饋到運輸網路內，然後被轉運到它們正確的目的地。"一種像這樣的狀況：「在不平衡之中，而且只能不斷透過能量消耗來維持」，正是所有生命的特點 -- 與結晶體那樣複雜、非生物的系統相反，那透過最小能量消耗居於一種平衡狀態，" Philippe Bastiaens，Max Planck 分子生理學研究所系統細胞生物學部門主管。因此，科學家們已發現一種生命的基本原理。

複雜任務，簡單解法

當蛋白質在高基氏體時，細胞如何知道哪個蛋白需要被定位到細胞膜？根據科學家表示，若蛋白質擁有一種稱為半胱胺酸（cysteine）的胺基酸，且可輕易在其表面接觸，則這些蛋白質都能獲得脂質錨。那接著會自動被傳送到細胞膜。這種運輸因而不需要任何受體，那會在細胞上蛋白質該去的地方，專門與蛋白質結合。

這是一種複雜過程如何以簡單物理與化學規則控制的迷人例子。乍看之下，「辨識需要被運送到某個位置的蛋白、發現任何被送到錯誤地點的蛋白以及阻止它們從其最終目的地散開」看起來是一大挑戰。然而，細胞以相當簡單的方式來管理這件事，而且不需要額外的受體或調控機制。其他自我組織系統 -- 例如昆蟲群落 -- 也經常以相對簡單的原理運作。若用它法，牠們將無法處理一大堆牠們需要完成的任務。"這些發現代表一種里程碑。它們將改變細胞生物學的研究方式。只有當科學家理解生命運作的原理，我們才能夠真正地了解生命。聚焦在細胞內許多不同的發訊路徑上，並不是真的對此有太大幫助，" Philippe Bastiaens 說。

新物質抑制癌症蛋白

這個研究小組甚至走更遠的一步，為這些發現可能被應用到癌症治療上奠定基礎。Ras 蛋白是個棕櫚酸酯化蛋白的顯著代表。在許多腫瘤內可發現 Ras 基因突變。然而，只有當它被嵌入到細胞膜而非其他膜時，它才能夠完全運作。所以科學家們開發一種抑制劑，他們稱為 palmostatin B 以中和負責拆卸脂質錨的酵素。當此酵素被關閉，棕櫚酸酯化的 Ras 仍會嵌在細胞膜內，是故它也能進入到其他胞器的膜內。"這是一種嶄新的方法 -- 而且那真的違反一般常識。這也是它為何未曾在製藥研究中有進一步發展的原因。我們所辦到的是：並非從高基氏體抑制引導式運輸，我們促進細胞內的隨機分佈，" Herbert Waldmann 解釋，Max Planck 研究所化學生物學部門主管。

這是有史一來第一次，科學家利用 palmostatin B 來抑制 Ras 蛋白而不用將它完全關閉。如果 Ras 全然鈍化，即使健康的細胞也會死亡。相反地，在細胞內隨機分佈只會對突變的 Ras 蛋白造成有害衝擊。癌細胞因而再度變成正常的細胞。幸虧這項發現，與 Ras 相關的腫瘤有朝一日或能以一種不會損害健康細胞的方式治療。

※ 相關報導：

＊ The Palmitoylation Machinery Is a Spatially Organizing System for Peripheral Membrane Proteins
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(10)00381-8

Oliver Rocks, Marc Gerauer, Nachiket Vartak, Sebastian Koch,
Zhi-Ping Huang, Markos Pechlivanis, Jurgen Kuhlmann,
Lucas Brunsveld, Anchal Chandra, Bernhard Ellinger,
Herbert Waldmann, and Philippe I.H. Bastiaens
Cell, Volume 141, Issue 3, 458-471, 22 April 2010
doi: 10.1016/j.cell.2010.04.007

＊ Small-molecule inhibition of APT1 affects Ras localization and signaling
http://www.nature.com/nchembio/journal/v6/n6/abs/nchembio.362.html

Frank J Dekker, Oliver Rocks, Nachiket Vartak,
Sascha Menninger, Christian Hedberg, Rengarajan Balamurugan,
Stefan Wetzel, Steffen Renner, Marc Gerauer,
Beate Scholermann, Marion Rusch, John W Kramer, Daniel Rauh,
Geoffrey W Coates, Luc Brunsveld, Philippe I H Bastiaens &
Herbert Waldmann
Nature Chemical Biology, 6, 449–456, 2010
doi: 10.1038/nchembio.362