http://www.physorg.com/news/2010-11-scientists-ferret-key-pathway-aging.html
By Terry Devitt, November 18, 2010
數十年來，科學家一直在尋找「吃的少如何延長壽命」的基礎生物學祕密。
從蜘蛛到猴子的一系列物種均充分記錄著：卡路里一直都比較少的飲食能大幅減緩老化過程，並改善年紀大者的健康。但，減少的飲食如何在最基本的層次上作用，藉此影響新陳代謝與生理學以鈍化（blunt）老化相關的組織與細胞的減少，（絕大部分）仍是個謎。
現在，撰述在當前（11/18）線上版的 Cell 期刊上，一個來自美國 Wisconsin-Madison 大學及其同僚的科學家團隊，描述一種分子路徑，那是老化過程的關鍵決定性因素。這項發現不僅能幫助解釋促成老化的一連串事件，也能對老化相關之干預措施、藥物等提供一個更理想的訂定基準，並促使老年人的健康能夠更棒。
"對於卡路里限制如何運作我們有愈來愈好的了解，" Tomas A. Prolla 表示，一位 UW-Madison 遺傳學教授，以及這項 Cell 新研究的資深作者。"這項研究，是一種機制的直接證據，那構成我們在卡路里限制中注意到的抗老化效應的基礎。"
這項 Wisconsin 研究聚焦在一種稱為 Sirt3 的酵素（酶）上，那是 sirtuins 酵素家族的一份子，先前與老化過程、基因轉錄、程式化細胞死亡以及在減少卡路里情況下之抗壓性的相關研究，與之有所牽連。在哺乳類動物中（包括人類），有七種 sirtuins 似乎對細胞命運及生理學有著廣泛地影響。
根據 UW-Madison Wisconsin Discovery 研究所與本報告另一位資深作者，John M. Denu 的表示，在 sirtuin 家族中，Sirt3 的研究少於其他成員，不過這項新研究提供了「在哺乳類動物中，sirtuins 具有抗老化效用的首個明確證據」。
Sirt3 酵素，Denu 解釋，作用在粒線體（mitochondria）上，此一細胞內部結構，在製造能量的同時也是高反應性形態的氧 -- 自由基 -- 的來源，那會損害細胞並促進老化效應。在減少卡路里的狀態下，Sirt3 濃度上升，改變新陳代謝並導致粒線體產生較少的自由基。
"這是「卡路里限制透過粒線體作用」最強烈也最直接的連結，" Prolla 說，他研究減少卡路里的飲食對於老化與健康的效應超過十年以上。"Sirt3 在再程式化（reprogramming，重編程）粒線體以應付卡路里限制下之代謝狀態改變上，扮演著出乎意料之外的重要角色。"
這項新研究的第一作者是 UW-Madison 與東京大學的博士後研究 Shinichi Someya，以及 UW-Madison 的 Wei Yu。這項研究涉及一種老鼠模型，那展現出與老化相關的聽力喪失（這種現象與自由基損害耳蝸的細胞有關，耳蝸這個位於內耳的構造，能將聲音振動轉變成神經脈衝）。老化相關的聽力喪失在人類當中很常見，針對此事的新例子是，超音波手機鈴聲只有非常年輕的人可以聽見，因為細胞能如原本那樣捕捉到最高的頻率。
"聽力損失與耳蝸中喪失特定類型的細胞有關，" Prolla 提到，其先前研究建立在細胞死亡與老化相關聽力喪失的基因連結上。"而聽力損失可透過卡路里限制來預防。"
在培養細胞的、且在 Cell 裡詳述的伴隨實驗中，這個 Wisconsin 團隊及其同僚證明，Sirt3 的濃度升高能防止細胞受到細胞壓力傷害以及自由基所引起的死亡。
"Sirt3 足以提供保護防止氧化傷害，" Denu 說。
雖然 sirtuins 已被廣泛地研究，且許多科學家相信其在老化中扮演某種角色，但這項新研究是第一個決定性連結「酵素」與「延緩哺乳類動物老化過程」的研究。根據 Denu（他也是 UW 醫學與公共衛生學院的生物分子化學教授）表示，理解 sirtuin 酵素如何作用的分子基礎最終將導致理想藥物的開發，那能活化如 Sirt3 的酵素路徑，延緩老化過程。
※ 相關報導：
＊ Sirt3 Mediates Reduction of Oxidative Damage and Prevention of Age-Related Hearing Loss under Caloric Restriction
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.10.002
Shinichi Someya, Wei Yu, William C. Hallows, Jinze Xu,＊ 研究者確認一種可能普適的老化機制
James M. Vann, Christiaan Leeuwenburgh, Masaru Tanokura,
John M. Denu, and Tomas A. Prolla
Cell, 2010
doi: 10.1016/j.cell.2010.10.002
＊ 延長壽命的蛋白質也會危及腦細胞
＊ 解構端粒酶：開啟癌症與老化治療的新途徑
＊ 卵子確保精子不會變得太老：重置端粒長度
＊ 平衡蛋白質的攝取也許才是長壽關鍵
＊ 減掉脂肪保持精瘦的新方法
＊ 老化：血液告訴老細胞表現出年輕的樣子
＊ 中研院證實：棕櫚酸酯化作用失調 導致落髮、早死症
＊ 人工果糖：飲料越喝越餓、恐促成癌細胞生長
＊ 維他命C抗老機制 中研院解謎
＊ 老化基因主宰壽命、免疫與恢復力
＊ 蛋白質研究證明植物與人類在演化上的連結
＊ 對粒線體的免疫反應有助解釋身體對傷害的發炎反應
＊ 科學家證明刪除 1 個基因使哺乳類動物再生
3 則留言:
16. The overexpression of major antioxidant enzymes does not extend the lifespan of mice. Aging Cell 2009, 8: 73‐75.
17. Deletion of the mitochondrial superoxide dismutase sod‐2 extends lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS Genet 2009, 5: e1000361.
18. Lifespan extension by dietary restriction is not linked to protection against somatic DNA damage in Drosophila melanogaster. Aging Cell 2009, 8: 331‐338.
19. Sod2 haploinsufficiency does not accelerate aging of telomere dysfunctional mice. Aging 2009, 1: 303‐315.
去年有幾篇文章對mitochondrial oxidative stress是否會導致aging有一些爭議～
染色體動手腳 「老」鼠回春
【聯合報╱編譯李致嫻／報導】2010.11.30
電影「班傑明的奇幻旅程」返老還童的情節可能真實上演，科學家成功讓老鼠回春，抗老藥研發有了突破性的進展。
英國每日郵報報導，哈佛大學癌症專家狄賓荷（Ronald DePinho）首度在實驗中將年邁的老鼠變年輕。在實驗之前，老鼠的皮膚、大腦、內臟及其他器官跟80歲老人相似，在給予藥丸2個月後，開啟老鼠體內的關鍵酶。老鼠身上長出許多新細胞，再度活力煥發。雄性老鼠的不孕也獲改善。
狄賓荷說，老化主要是在於染色體尾端稱為「端粒」的結構，這個結構可以保護染色體的完整性，但會隨著時間越變越短，提高罹患老化疾病的機率，細胞最終也會因為端粒過短而死亡。
刊登在自然期刊的研究指出，狄賓荷仿造人類老化過程而設計一種端粒酶，可以重建端粒，讓老鼠回春。狄賓荷認為這項發現可以作成藥丸，讓人也可以返老還童。
史丹佛大學的端粒專家表示，這項研究很出色，不過抗老藥至少要10年後才可能問世。
粒線體出問題 影響全身器官
【聯合報╱林達雄／馬偕醫院小兒遺傳科主任】2011.05.11
此次日本強震引發海嘯，還造成福島核電廠一至四號反應爐冷卻系統故障，電力短缺，嚴重影響日本工商業與日常生活。粒線體有人體核電廠之稱，若發生病變，無法產生足夠能量，身體器官無法正常運作，往往造成許多疾病。
粒線體病變，使原本作為能量來源的乳酸無法被運用，異常堆積於體內，造成酸中毒與細胞能量供應不足，進而出現肌肉張力低下及生長遲滯，並引發癲癇、心臟肥大、肝臟病變與腎衰竭狀況。
粒線體有一組由五個複合體構成的反應機組，稱作呼吸鏈，負責產生細胞需要的能源（ATP）。當細胞中粒線體的呼吸鏈出現功能障礙，就像核電廠反應爐系統故障，無法供電，全身器官從神經、肌肉、心臟、肝、腎、內分泌等都能量不足，逐漸失去功能。
能量消耗較大的器官，如腦、骨骼肌、心肌和肝臟，失能趨勢特別明顯。當器官因為無法獲取能源而逐漸衰退，最終會導致生理機能停擺，就如同原子小金剛的能源之心被取走後，身體便停止了所有反應。
臨床上，粒線體疾病症狀多樣，有的病患以反覆癲癇發作及智能退化表現，有的則是肝功能失常、突發性中風、心臟衰竭、失明、糖尿病等個別器官障礙，有時則造成猝死。部分病患一出生就體重不足、四肢痙縮及先天性白內障。
幸好目前藥物發達，雖無法根治，但早期發現，積極用藥仍能緩和病情，甚至停止發病。事實上，當細胞得到適當充電，並清除堆積的代謝物質，就會重新啟動其活力。
臨床上也有不少成功案例，經治療後，癲癇發作得以控制，進而恢復智能發展；原先看似先天腦性麻痺的新生兒，經過長期治療後也能發展如正常兒童；原先肌肉癱軟無力的嬰兒，在細胞得到能量供應後，重新揮動著四肢。
有些疾病雖然並非粒線體疾病，但給予適當能量供應，對病情控制也有俾益。最近研究顯示，先天性肌肉萎縮症患者，經由投與調控粒線體功能的藥物後，呼吸與心臟功能大為提高，減緩呼吸與心臟衰竭的情形。
顯然改善新陳代謝，讓身體細胞獲得適當的能量，仍然是維持健康的不二法門。
近來調控粒線體功能的新藥陸續開發及試驗中，對於罹患粒線體疾病或能量代謝不足的患者，重新啟動細胞能源，恢復生機，如同原子小金剛獲得能源之心後，再度翱翔天際的美夢確實可期。
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