Only Perception: 解構端粒酶：開啟癌症與老化治療的新途徑

2008-09-01

解構端粒酶：開啟癌症與老化治療的新途徑

Landmark study opens door to new cancer, aging treatments
http://www.physorg.com/news139410405.html

August 31, 2008

Wistar Institute 的研究者已破解了端粒酶（telomerase）活化區域的結構，那是一種酵素，在幾乎所有人類癌症的生長中扮演一種主要角色。這種指標性的成就為新廣效癌症藥物的開發以及抗老化治療開啟了新途徑。

這些發現，發表在 8/31 Nature 線上版，對於那些致力設計有效端粒酶抑制劑的研究者而言應有所幫助，Emmanuel Skordalakes, Ph.D. 說，Wistar 之 Gene Expression and Regulation Program 的助教授，他領導此研究。

"端粒酶是化學療法的理想目標，因為它幾乎在所有人類腫瘤中活躍，不過在絕大部份的正常細胞中卻不活躍，" Skordalakes 說。"這表示，一種能讓端粒酶不在活躍的藥物，將有可能對抗所有癌症，以及較少的副作用。"

這項研究闡明端粒酶的活化區域，並首度對端粒酶分子的關鍵蛋白構成要素提供「一刀未剪」的觀察。那在原子的層次上，揭露此酵素配置令人驚訝的細節，以及它如何運作以複製染色體的末端 -- 此一過程對於腫瘤生長與老化過程均十分關鍵。

實現不死

在人身上，端粒酶會添加多重重複的的短 DNA 序列到染色體末端，稱為端粒（telomeres，可視為一種 checksum），因此避免了在細胞分裂期間遺傳資訊的損害或喪失。

當端粒酶休止時，端粒在每一次細胞分裂中會縮短，終將導致基因的不穩定性與細胞死亡。藉由維護染色體的完整，端粒酶讓細胞能繼續生長與分裂。這種酵素在增加頻繁的細胞中活躍，例如胚胎幹細胞，不過在正常的成熟細胞中卻幾乎徹底被關閉，以避免危險的、如脫韁野馬般的細胞增殖。

然而，癌細胞通常恢復活化端粒酶的能力，幾乎 90% 的人類腫瘤都受到牽連。這種酵素允許細胞無限制地複製，而達成細胞的「不朽」，那正是癌症的正字標記。使端粒酶不活躍，將停止腫瘤生長。

除了它在癌症中的角色外，端粒酶在對抗老化以及其他與年齡相關疾病之治療方法的開發有密切關連。找到方法在受控制的條件下活化端粒酶，並允許某些細胞開始再度分裂，將導致更健康、看起來更年輕的組織，活得更久。

難以理解的酵素

端粒酶是種複雜的結構由多重蛋白質域（multiple protein domains）與一段 RNA 所構成，那包含酵素用來合成端粒的「樣板」。

去年，Skordalakes 以及他的團隊解開了此分子關鍵片段的結構 -- 所謂的 TRBD domain，RNA 結合在此發生。然而，端粒酶的複雜性已證明是決定此酵素整體結構的障礙物 -- 這個目標，世界各地的研究者已追趕超過 15 年了。

為了完成必要研究，科學家首先必須大量收集在某一特定形態中的這種酵素。因為端粒酶的複雜結構很有可能讓它能改變配置（譯註：變形蛋白），所以這些過程是種挑戰，Skordalakes 說。

為了找到足夠數量的酵素以供研究，Skordalakes 與他的團隊回頭留意常見的可靠來源，例如人類與酵母。在篩選了各式各樣的生物（包括原生動物與昆蟲）後，他們發現一種來自於擬穀盜「（red flour beetle，常見穀倉害蟲）」的基因能大量產端粒酶，而且是穩定的形態。

"這真的是個突破，" Skordalakes 說。"一旦我們發現來自這種生物的基因以我們所需的量來表現這種蛋白質，我們就能加快腳步。"

研究者使用 X 光結晶術，這種技術能分析一個分子結晶體的不同 X 光束圖案，以決定此酵素活性區域的三維結構 -- 這種催化成份稱為端粒酶逆轉錄酶蛋白（telomerase reverse transcriptase protein，TERT）。

這項研究揭露了令人驚訝的特色，包括此分子的三個域被組織成一個甜甜圈型這項事實 -- 一種意想不到的配置。這種結構的知識讓研究者創造此酵素作用的模型。

"那超讓人興奮的，" Skordalakes 說。"這是頭一遭，我們能看見端粒酶如何在染色體末端組合以開始端粒的複製。"

著眼未來

Skordalakes 計畫更進一步研究 TERT，以及尋找新的端粒酶抑制劑，那能變成癌症的療法。他也將著眼於修改現有藥物。先前以端粒酶為目標的企圖都澈底失敗，不過該酵素結構的知識將幫助研究者決定現存藥劑的限制，並使它們更有效。

當 Skordalakes 在 2006 年加入 Wistar Institute 時開始研究端粒酶，並建立了他第一間實驗室。"我一直對分子層次的理解、蛋白核酸組合的功能，以及在人類疾病的治療中使用這些資訊感到興趣，" 他說。"端粒酶，因為在它在癌症與老化中的重要角色，對我而言是個明顯的目標。"

他表示，這些過程偶爾讓人洩氣，不過他的團隊有決心要解開這種結構。"那需要很多的堅忍不拔與努力，但我們真的想要辦到，" 他說。

※ 相關報導：

＊ Structure of the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit TERT
http://dx.doi.org/10.1038/nature07283
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature07283.html