Only Perception: 研究者將某種細胞直接變成另一種細胞

2008-08-31

研究者將某種細胞直接變成另一種細胞

Researchers turn one form of adult mouse cell directly into another
http://www.physorg.com/news139061767.html

August 27, 2008

(PhysOrg.com) -- 生物學把戲的某種功績中，很可能是使再生醫學（regenerative medicine）完全變了樣，哈佛幹細胞研究所（HSCI）副主任 Doug Melton 以及博士後研究員 Qiao "Joe" Zhou 報告，他們已實現了發展生物學家長久以來的夢想與終極目標 -- 直接將某一類已完全形成的成熟細胞轉變成另一種類型的成熟細胞。

Melton 團隊在今日的 Nature 期刊線上版中報告，利用一種稱為「直接再程式化（direct reprogramming，直接重編程）」的技術，該團隊能將老鼠的外分泌細胞，那構成大約 95% 的胰腺，轉變成珍貴且罕見的、製造胰島素的β細胞。這些β細胞佔約 1% 的胰腺，是那些在甲型糖尿病（Type I diabetes）中相繼死去的細胞。

除了它在再生醫學領域中的價值之外，這項研究也是朝向最終為乙型（ Type II） -- 以及甲型 -- 糖尿病開發出治療方法的重要一步，這樣的療法也許有一天能消除病患得不斷監控其血糖與服用胰島素調整藥物或甚至是胰島素的需要。然而，在某種療法能在人身上試驗之前，知道仍有許多科學障礙在前阻擋頗為重要。

Melton，Howard Hughes 醫學研究所研究者，在過去幾個月中曾在幾場科學研討會上一般性地討論這項研究，而他的談話通常也會引起聽眾或知悉者的驚訝。（後略譯...）

不同於涉及創造出誘導式多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells，iPS）的程序，那在二年前由日本研究者山中伸彌（Shinya Yamanaka）引介以來導致巨大的激勵，這種直接再程式化技術不需要將成熟細胞轉變成幹細胞並想出該如何將它們誘導分化成想要的細胞類型。然而，Melton 強調，直接再程式化並沒有消除 iPS 細胞與人類胚胎幹細胞研究的需要或重要性。"我們需要從多個角度攻擊問題，" Melton 說，強調他的實驗室正使用數種方法，而且也會繼續研究 iPS 與 hES 細胞。（後略譯...）

如同 iPS 研究到目前為止所進行過的例子，Melton 的研究涉及利用病毒將轉錄因子（transcription factors）整合到目標細胞。因為此方法有使人類為難的風險，該團隊正在尋找化學物質，那能有效地，以及最重要的，安全地取代病毒。

Joan Brugge，哈佛醫學院細胞生物學系主任，表示這項新研究 "對於細胞可塑性的另一種觀點提供了令人振奮的新洞悉，那先前沒有受到賞識，而且在治療上有很大的潛力。直接再程式化代表著一種比需要中間型胚胎幹細胞的方法更直接的策略，來治療特定細胞族群機能喪失的疾病，" 她說。

Whitehead Institute 幹細胞研究者 Rudolf Jaenisch（他在 Melton 的一場簡報中聽見了他的新研究）表示，對於據稱是成功的直接再程式化努力，在這之前已經有許多空泛的談論，如果有 Doug Melton 以外的人發表了這種報告，Jaenisch 將視其為相當可疑。

事實上，就連 Melton 自己 "對於發現我們利用一種僅有三種轉錄因子的結合，就能將一種細胞類型再程式化為另一種，感到有點吃驚。" 他說，第一作者 Joe Zhou 的實驗 "結合了一種有系統的方法來確認相關的轉錄因子，辛苦的工作，以及一點運氣。"

運氣（Luck），奇緣（serendipity）也，幾乎都是科學探索過程中的一部份。但 Ngn3、Pdx1 與 MafA 這三種轉錄因子的選擇雖然幸運（lucky），卻也很難說是因為運氣而導致的結果。相反的，那是重複了二年的實驗工作成果，Melton 說，那始於 "詢問：在一個細胞中你得要開啟哪些基因才能把它變成一個β細胞。"

"如果你想要進行再程式化，那並不是花很大的洞察力去想出這些關鍵基因是轉錄因子 -- 這些蛋白會與 DNA 結合，並告訴細胞哪些基因該開啟還有哪些該關閉，" Melton，哈佛新學系，幹細胞與再生醫學系的副系主任。

Melton 將一個幹細胞在分化成某種特定成熟細胞類型期間，所經歷的多重步驟程序比喻為通過一系列的門。"所有的門都上了鎖，" 他說，"而鎖就是轉錄因子。我們問有哪些出現在β細胞中，而這個問題給了我們 1,100 種轉錄因子去選擇。終於，我們學到在 1,100 種當中，只有約 200 種實際上出現在細胞中，那涉及胰腺的形成。"

"下一步，" Melton 繼續，"我們決定在那 200 種之中，我們只在乎表現於胰腺關鍵部份（β細胞在此形成）的那些 -- 而那使我們將數量降到 28 種。接著，我們做了某些品系研究，" 他解釋道，"而我們把數量降到 9 種。" Joe 說：「我的最佳猜測就是這九個。」而他是正確的。那是一種麻煩的實驗，將所有九種（轉錄因子，基因）混合，並將它們注射到胰腺中。接著我們發現，當我們每次從這九種中拿走一種時，情況變得愈來愈好，而最後我們終於發現事實上只要三種轉錄因子就能有最好的表現 -- 其於六個沒那麼重要。而這就是科學的樂趣！" Melton 說，他的臉露齒而笑。

且讓我們回到奇緣瞬間：

假定這實驗用光了這九種轉錄因子都沒效；接著怎麼辦？"如果這九種都沒效，我們或許要放棄實驗並往他處去了；這裡實在有太多可能的轉錄因子結合需要費力進行，" Melton 說。

"我們被這種方法的可能性給迷住了，那對胰臟的胰島素製造細胞有效，或許能更廣泛地應用到許多細胞類型，尤其是那些在疾病或後續傷害中喪失的，" Melton 說。"在此同時，我們正探索在一種臨床背景中使用這種一般方法的可能性，以為病人製造新的β細胞。"

※ 相關報導：

＊ In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to β-cells
http://dx.doi.org/10.1038/nature07314
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature07314.html

Qiao Zhou, Juliana Brown, Andrew Kanarek, Jayaraj Rajagopal &
Douglas A. Melton
Nature advance online publication 27 August 2008
doi: 10.1038/nature07314