http://www.physorg.com/news/2011-06-cell-power-long-sought-protein-year.html
June 19, 2011
粒線體（Mitochondria） -- 幾乎每種活細胞都有賴這些電池組（battery-pack）胞器提供能量 -- 對鈣有著貪得無厭的胃口。不管是在培養皿或是活生物體內，絕大多數生物體的粒線體都渴望吸收這種化學成份。因為鈣濃度與許多基礎的生物過程有所關聯 -- 更別提神經疾病與糖尿病這樣的病症 -- 科學家已研究了半個世紀，想要確認使這些過程得以進行的分子路徑。
經過數十年失敗的嘗試（那依賴古典生物化學以及膜蛋白純化），Vamsi Mootha（HMS 系統生物學副教授）與同僚，藉由結合數位化資料庫探勘以及實驗室試驗，發現樞紐蛋白（linchpin protein）驅動著粒線體的鈣機制。
"這種通道已利用生理學及生物物理學密集研究過，然而其分子的確認依然撲朔迷離，" Mootha 說，他亦受聘於麻州總醫院（MGH）以及 Broad 研究所。"但幸好有人類基因組計畫，可自由下載的基因組資料庫，以及幾種技巧 -- 我們才能夠找出真相。"
這些發現將發表在 6/19 線上版的 Nature 期刊上。
這些結果建立在 Vamsi 及其小組過去十年來的研究上。在 2008 年，他與他的團隊針對人類與老鼠的粒線體，發表了一份近乎無所不包的蛋白質清冊，又稱蛋白質體（proteome）。這份清冊，稱為 MitoCarta，由超過 1,000 種蛋白質所組成，絕大部份功能未知。
在一篇 2010 年九月的論文裡，Mootha 的小組描述，利用 MitoCarta 清冊來找出第一種專為粒線體鈣攝取所需的蛋白質。他們的策略很簡單。他們知道來自人類與錐蟲（Trypanosomes，一種寄生生物）的粒線體，但不是烘焙師的酵母，能吸收大量的鈣。藉由疊加這三種生物體的粒線體蛋白 profiles，該小組就能從 1,000 種蛋白中找出大約 50 種也許涉及鈣通道形成（calcium channeling）的蛋白。他們發現，其中一種蛋白，他們稱之為 MICU1，對於鈣攝取不可或缺。
"這是該領域一項顯著進展，" Mootha 說。"我們證明 MICU1 為鈣攝取所需，但因為它並沒有跨膜，所以我們懷疑它是該通道的中心成份。不過它所提供給我們的是能找到大魚的小活餌。"
傳統上，研究者在這樣的「釣魚秀」中使用標準的實驗室方法，例如將生化鉤附加在蛋白質上，將它扔到細胞的細胞質內，接著把它收回來，期待另一種相關的蛋白質會咬住它。但 MICU1 的功能如同一個膜通道的調控者，那使得這種方法在技術上不可行。不過畢業生 Joshua Baughman 以及博士後研究者 Fabiana Perocchi 轉而在公開存取的基因組資料庫中釣魚。
把 MICU1 當作他們的參考點，他們耙疏（scoured）那些量測全基因組 RNA 與蛋白質表現的資料庫，以及一個包含 500 種物種基因組資訊的額外資料庫，並尋找那些活性 profile 剛好為 MICU1 活性 profile 鏡像的蛋白質。一個無名、功能未知的蛋白質浮現。研究者將之命名為 MCU，是「mitochondrial calcium uniporter（粒線體鈣轉運子）」的縮寫。
為了確認 MCU 是粒線體鈣吸收的中心，該團隊與 Alnylam Pharmaceuticals 合作，該公司使用一種稱為 RNAi 的實驗室工具，能將細胞與活動物內的基因選擇性剔除。利用該公司其中一種平台，研究者使老鼠肝臟中的 MCU 鈍化。雖然老鼠沒呈現出立即的反應，不過其肝臟組織中的粒線體已失去吸收鈣的能力。
這些基礎科學發現也許能證明與某些人類疾病有關。"數十年來我們已知罹患神經退化性疾病的人們腦中，神經元常被標誌著粒線體鈣過載，" Mootha，一位罕見粒線體疾病專家，當他沒待在實驗室時會在麻州總醫院看病患。
"我們也知道，許多荷爾蒙的分泌，例如胰島素，也都是被細胞質內的鈣離子電位（calcium spikes）所觸發，粒線體能形塑這些訊號。研究能量代謝與細胞發訊關係的科學家將會對 MICU1 與 MCU 格外感到興趣。那仍在非常早期階段，但能證明它們是治療各種疾病 -- 從缺血性損傷（ischemic injury）到神經退化再到糖尿病 -- 的寶貴藥物目標。"
※ 相關報導：
＊ Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter
http://dx.doi.org/10.1038/nature10234
Joshua M. Baughman, Fabiana Perocchi, Hany S. Girgis,
Molly Plovanich, Casey A. Belcher-Timme, Yasemin Sancak,
X. Robert Bao, Laura Strittmatter, Olga Goldberger,
Roman L. Bogorad, Victor Koteliansky, Vamsi K. Mootha
Nature (2011)
doi: 10.1038/nature10234
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