Only Perception: 葡萄糖剝奪活化殺死癌細胞的反饋迴圈

2012-06-27

葡萄糖剝奪活化殺死癌細胞的反饋迴圈

Glucose deprivation activates feedback loop that kills cancer cells: study
http://medicalxpress.com/news/2012-06-glucose-deprivation-feedback-loop-cancer.html

June 26, 2012

與正常細胞相較，癌細胞對於葡萄糖有著驚人的胃口，導致一種稱為「有氧醣解（aerobic glycolysis，或稱「Warburg 效應」）」的細胞代謝出現轉變。聚焦在此效應上，並將之當成一種可能的癌症治療目標的研究者，已檢查出存在於癌細胞內的生化訊號如何調控這種變異的代謝狀態。

現在，在一項獨特研究中，由 Thomas Graeber（分子與醫用藥理學教授）所領導的 UCLA 團隊，研究了相反的面向：葡萄糖的代謝如何影響存在於癌細胞內的生化訊號。

6/26 發表在 Molecular Systems Biology 期刊上的這項研究裡，Graeber 等人證明，葡萄糖匱乏（glucose starvation） -- 此即，剝奪（depriving）癌細胞的葡萄糖 -- 活化一種代謝與發訊擴大迴圈（signaling amplification loop），那導致癌細胞因有毒的反應性氧族（reactive oxygen species，ROS -- 損害細胞的分子與離子，為抗氧化劑，如維生素 C，的目標）的累積而死亡。

這項研究所涉及的 UCLA 科學家分別來自 Crump 分子成像研究所、分子醫學研究所、California NanoSystems 研究所、Jonsson 綜合癌症中心、 Eli and Edythe Broad 再生醫學與幹細胞研究中心、病理學與實驗室醫學系（Department of Pathology and Laboratory Medicine），證明系統生物學（systems biology）在網路層級上，揭露代謝與發訊關係的威力。

"最驚人的是，我們的發現 -- 葡萄糖剝奪（withdrawal）導致細胞死亡與酪胺酸磷酸化（tyrosine phosphorylation）增加 -- 令人好奇，因為酪胺酸激酶（tyrosine kinase）的發訊增強，通常與細胞生長相關，" Nicholas A. Graham 表示，Graeber 實驗室的資深博士後學者，他協助設計此計畫。

為了解釋這種看似相反的結果 -- 因葡萄糖剝奪而減少的生存能力與同時增強的發訊 -- 研究者運用一種無偏差的（unbiased）系統生物學方法，那包括磷酸化酪胺酸（phospho-tyrosine）質譜分析與其它生物化學特徵描述技術。

存取代謝與發訊之間的「crosstalk」，他們發現葡萄糖剝奪活化了一種正反饋迴路（positive feedback loop），據此，葡萄糖的剝奪誘使 ROS 的濃度增加，那接著抑制酪胺酸發訊的負調控者（negative regulators）。所導致的酪胺酸磷酸化超生理（supra-physiological）濃度，接著產生額外的 ROS。

"因為癌細胞活在所謂的「代謝上可行」的邊緣，這種不斷被放大的氧化壓力循環最終壓垮並且殺死了癌細胞，" Graeber 解釋。"在癌細胞動態平衡（homeostasis）的維持裡，這些發現描繪出這種存在於代謝與發訊間的微妙平衡。"

此外，作者們證明利用這種正反饋迴路進行治療性介入的可能性。結合短期葡萄糖剝奪與酪胺酸磷酸酶的抑制劑，他們在癌細胞株內證明了增效的（synergistic）細胞死亡。

"了解代謝與發訊間的連結，將使得新療法朝向引入這種「代謝浩劫（metabolic catastrophe）」，" Graham 說。"這項研究在以代謝及發訊為目標的癌症組合療法（combinatorial therapeutics）設計上，提供了一個合理的框架。"

Graeber 等人的發現，為腫瘤發訊網路與惡性腫瘤代謝之間新興的系統整合概念增添一筆。這項研究替未來描繪「發訊與代謝如何連結」的研究立下基礎，其終極目標是以癌症代謝為目標的、精煉過的治療策略。

※ 相關報導：

＊ Glucose deprivation activates a metabolic and signaling amplification loop leading to cell death
http://www.nature.com/msb/journal/v8/n1/full/msb201220.html

Nicholas A Graham, Martik Tahmasian, Bitika Kohli,
Evangelia Komisopoulou, Maggie Zhu, Igor Vivanco,
Michael A Teitell, Hong Wu, Antoni Ribas, Roger S Lo,
Ingo K Mellinghoff, Paul S Mischel & Thomas G Graeber
Molecular Systems Biology 8 Article number: 589
Published online: 26 June 2012
doi: 10.1038/msb.2012.20