2012-06-27

葡萄糖剝奪活化殺死癌細胞的反饋迴圈

Glucose deprivation activates feedback loop that kills cancer cells: study
http://medicalxpress.com/news/2012-06-glucose-deprivation-feedback-loop-cancer.html

June 26, 2012

與正常細胞相較,癌細胞對於葡萄糖有著驚人的胃口,導致一種稱為「有氧醣解(aerobic glycolysis,或稱「Warburg 效應」)」的細胞代謝出現轉變。聚焦在此效應上,並將之當成一種可能的癌症治療目標的研究者,已檢查出存在於癌細胞內的生化訊號如何調控這種變異的代謝狀態。

現在,在一項獨特研究中,由 Thomas Graeber(分子與醫用藥理學教授) 所領導的 UCLA 團隊,研究了相反的面向:葡萄糖的代謝如何影響存在於癌細胞內的生化訊號。

6/26 發表在 Molecular Systems Biology 期刊上的這項研究裡,Graeber 等人證明,葡萄糖匱乏(glucose starvation) -- 此即,剝奪(depriving)癌細胞的葡萄糖 -- 活化一種代謝與發訊擴大迴圈(signaling amplification loop),那導致癌細胞因有毒的反應性氧族(reactive oxygen species,ROS -- 損害細胞的分子與離子,為抗氧化劑,如維生素 C,的目標)的累積而死亡。

這項研究所涉及的 UCLA 科學家分別來自 Crump 分子成像研究所、分子醫學研究所、California NanoSystems 研究所、Jonsson 綜合癌症中心、 Eli and Edythe Broad 再生醫學與幹細胞研究中心、病理學與實驗室醫學系(Department of Pathology and Laboratory Medicine),證明系統生物學(systems biology)在網路層級上,揭露代謝與發訊關係的威力。

"最驚人的是,我們的發現 -- 葡萄糖剝奪(withdrawal)導致細胞死亡與酪胺酸磷酸化(tyrosine phosphorylation)增加 -- 令人好奇,因為酪胺酸激酶(tyrosine kinase)的發訊增強,通常與細胞生長相關," Nicholas A. Graham 表示,Graeber 實驗室的資深博士後學者,他協助設計此計畫。

為了解釋這種看似相反的結果 -- 因葡萄糖剝奪而減少的生存能力與同時增強的發訊 -- 研究者運用一種無偏差的(unbiased)系統生物學方法,那包括磷酸化酪胺酸(phospho-tyrosine)質譜分析與其它生物化學特徵描述技術。

存取代謝與發訊之間的「crosstalk」,他們發現葡萄糖剝奪活化了一種正反饋迴路(positive feedback loop),據此,葡萄糖的剝奪誘使 ROS 的濃度增加,那接著抑制酪胺酸發訊的負調控者(negative regulators)。所導致的酪胺酸磷酸化超生理(supra-physiological)濃度,接著產生額外的 ROS。

"因為癌細胞活在所謂的「代謝上可行」的邊緣,這種不斷被放大的氧化壓力循環最終壓垮並且殺死了癌細胞," Graeber 解釋。"在癌細胞動態平衡(homeostasis)的維持裡,這些發現描繪出這種存在於代謝與發訊間的微妙平衡。"

此外,作者們證明利用這種正反饋迴路進行治療性介入的可能性。結合短期葡萄糖剝奪與酪胺酸磷酸酶的抑制劑,他們在癌細胞株內證明了增效的(synergistic)細胞死亡。

"了解代謝與發訊間的連結,將使得新療法朝向引入這種「代謝浩劫(metabolic catastrophe)」," Graham 說。"這項研究在以代謝及發訊為目標的癌症組合療法(combinatorial therapeutics)設計上,提供了一個合理的框架。"

Graeber 等人的發現,為腫瘤發訊網路與惡性腫瘤代謝之間新興的系統整合概念增添一筆。這項研究替未來描繪「發訊與代謝如何連結」的研究立下基礎,其終極目標是以癌症代謝為目標的、精煉過的治療策略。

※ 相關報導:

* Glucose deprivation activates a metabolic and signaling amplification loop leading to cell death
http://www.nature.com/msb/journal/v8/n1/full/msb201220.html
Nicholas A Graham, Martik Tahmasian, Bitika Kohli,
Evangelia Komisopoulou, Maggie Zhu, Igor Vivanco,
Michael A Teitell, Hong Wu, Antoni Ribas, Roger S Lo,
Ingo K Mellinghoff, Paul S Mischel & Thomas G Graeber
Molecular Systems Biology 8 Article number: 589
Published online: 26 June 2012
doi: 10.1038/msb.2012.20
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