「天然 HIV 免疫力」之謎的新洞見

New insights into the mystery of natural HIV immunity
http://www.physorg.com/news192282594.html

By Anne Trafton, May 5, 2010

(PhysOrg.com) -- 當人們染上 HIV 時，阻礙藥物介入，直到它們成為典型的愛滋病（full-blown AIDS）為止，通常只是遲早的事。然而，一小群遭此病毒感染的人們，其邁向 AIDS 之路卻非常緩慢 -- 而有些人根本不曾形成這種疾病。

在 1990 年代末期，研究者證明，這些天然 HIV 免疫的人們（在大約 200 名受感染的個人中才會出現一個）有非常高的比率帶有一種稱為 HLA B57 的基因。現在一個來自麻州總醫院（MGH）Ragon 研究所、MIT 與哈佛的研究團隊揭露一種新效應，那對於此基因「給予免疫力」的能力有所貢獻。

這個研究團隊，由 MIT 教授 Arup Chakraborty 以及哈佛教授、MGH 的 Bruce Walkern 所領導，發現 HLA B57 基因導致人體製造更多強大的殺手 T 細胞（killer T cells） -- 白血球細胞，那幫助身體抵禦傳染性入侵者。有此基因的病患擁有大量 T 細胞，與 HIV 蛋白質片段緊密結合的數量也比無此基因者更多。這使得 T 細胞更有可能辨識出表現 HIV 蛋白質的細胞，包括那些在感染期間出現的變種。此效應促成對於 HIV（以及任何其它迅速演化的病毒）感染的優異控制，但這也使得那些人更容易對自體免疫疾病（T 細胞會攻擊人體自己的細胞）過敏。

這項新知，在 5/5 線上版的 Nature 中描述，能幫助研究者開發疫苗，對 付 HIV 時所引發的反應與具有 HLA B57 者一樣，Walker 說，他是 Ragon 研究所所長以及哈佛醫學院教授。

"HIV 正緩慢地展現自己，" Walker 說。"這是我們對抗此病毒時所喜愛的另一點，不過我們還有很長的路要走。"


天然抗性（Natural resistance）

Chakraborty，一位化工、化學與生物學工程教授，他專門從事免疫系統的理論性與計算性研究，當 Walker 告訴他關於 HLA B57 誘發免疫力的現象後從事這項研究。Chakraborty 也被這個事實迷住：具有 HLA B57 基因的人們也更有可能形成自體免疫失調。

Chakraborty, Walker 及其同僚專注在殺手 T 細胞上，二類型 T 細胞的其中之一，那在免疫反應中扮演重要的角色。絕大多數的殺手 T 細胞在遺傳上都很獨特且能識別出外來蛋白質的不同片段，稱為抗原決定位（epitopes，抗原表位），那會附著到已被病毒或細菌感染的細胞表面上。

在殺手 T 細胞攫取這樣的蛋白後，它會被活化並開始為更多表現出相同蛋白的細胞而掃蕩身體，這樣它才能殺死它們。它也會複製自身以產生大批 T 細胞瞄準入侵者。

這項新 Ragon 研究所研究證明，具有 HLA B57 基因的個人會製造出更多的殺手 T 細胞，其為交叉反應（cross-reactive）（抗體），意味它們能攻擊超過一個以上、與 HIV 相關的抗原決定位，包括能逃離已活化之殺手 T 細胞的變種。

這項發現提供希望：研究者因而能設計一種疫苗，幫助沒有 HLA B57 基因的人們誘出交叉反應 T 細胞。"那並非他們沒有交叉反應 T 細胞，" Chakraborty 說。"他們的確有它們，不過它們相當罕見，而我們認為它們在使用正確的疫苗後能被誘哄至開始行動。"

就科學家對於 HIV 的理解來說，這項研究是一種有價值的貢獻，David Baltimore，生物學教授，前加州理工校長。

"這是一份卓越的論文，因為它從臨床觀察開始，將之與實驗觀察結合，產生一個有價值的模型，以及源自此模型的、對於人類免疫系統行為的深入了解。閱讀此論文後，很少有人的心智不會被擴展到如此驚人的程度，" Baltimore 說，一位諾貝爾生理學或醫學桂冠，他現在研究 HIV 與人類 T 細胞的交互作用。


淘汰（Weeding out）

Chakraborty 等人先前已開發出 T 細胞在胸腺（thymus）中生長的計算模型。那是一個位於胸骨之後的器官，T 細胞得要通過考驗以成為熟練的殺手。在那裡，它們經歷一場選拔過程，那被設計來淘汰可能會攻擊人體自身細胞（在其表面上表現出人類蛋白質的片段）的細胞。T 細胞也必須要證明它們能與某些人類蛋白質片段微弱地結合。只有微小百分比的 T 細胞能通過這些測驗並讓它們離開胸腺，同時在體內循環以對抗病毒、其他疾病與癌化細胞。

在胸腺裡，T 細胞接觸到與 HLA 蛋白結合的「自體胜肽（self-peptides）」中 -- 小型人類蛋白質片段 -- Chakraborty 等人先前證明，呈現在胸腺內之 self-peptides 片段多樣性，會影響到一個人所能產生的 T 細胞種類。表現出來的 self-peptides 類型與數量由 HLA 基因所決定，那具有數百種截然不同的形態，包括 HLA B57。每個人至多帶六種（分別從父母親遺傳三個）。

利用來自先前研究的資料，Ragon 團隊發現 HLA B57 蛋白所呈現的 self-peptides 類型比其他絕大多數的 HLA 蛋白少。（HLA B27 是另一種呈現較少 self-peptides 類型的蛋白，而且顯然能防止 HIV 與促進自體免疫失調。）在這項研究裡，Chakraborty 與博士後研究員 Elizabeth Read 還有畢業生 Andrej Kosmrlj，這篇論文的第一作者，利用他們的電腦模型來研究：當成熟的 T 細胞只暴露在較少 self-peptides 多樣性的胸腺中時，會發生什麼事。

當 T 細胞擁有某些能與胸腺中任一種 self-peptides 強烈結合的受體時，都會被迫接受細胞自殺，因為它們具有攻擊人體自身細胞的可能性。Chakraborty 等人證明，這意味著（就絕大多數的個人來說），人體絕大多數的 T 細胞都擁有某些受體，那經由一些微弱的交互作用來瞄準病毒蛋白，而「每種交互作用」對於「結合」都有「顯著的」貢獻。因此，HIV 胜肽的單一突變有可能規避免疫反應。

在具有 HLA B57 基因的人們身上，則有不同情節展開。利用他們的電腦模型，Chakraborty 等人證明，因為這些個人的 T 細胞在胸腺中所接觸的 self-peptides 較少，那些 T 細胞（其所擁有的受體只要經歷幾次重要的接觸後，就會斡旋與病毒蛋白強烈結合）更有可能從胸腺逃出來。

這使得這些 T 細胞能與被瞄準的 HIV 胜肽突變體產生更多交叉反應，只要這些點在病毒蛋白中不再變異，那麼這些 T 細胞仍然有效。此模型亦證明，一旦這些 T 細胞被釋出到血流中，即使當這些病毒突變了，它們仍可有效地攻擊 HIV 蛋白。

此模型亦解釋，為何擁有 HLA B57 基因的人具有自體免疫問題：他們的 T 細胞更有可能與在胸腺中未曾遭遇的人類胜肽結合。

這項計算研究解釋了許多難題，但也做出一項預測：具 HLA 基因的個人（那導致展現出較少 self-peptides）應能更好地控制 HIV（以及其他病毒，例如 C 型肝炎病毒）。為了測試這項預測，研究者研究了將近 2,000 位病患 -- 1,100 位 "HIV 控制者（HIV controllers，譯註：指具有 HLA B57這類基因者）" 與 800 位「正常地」發展成 AIDS 的人，並證實這項預測顯然是真的。


一個可怕的全球性問題（A horrific global problem）

此研究，作為融合互補方法 -- 臨床研究、基礎免疫學以及根源自工程與物理科學的運算 -- 的例子，為 Ragon Institute 任務的一部份，該研究所在去年（2009）成立以支持有效 AIDS 疫苗的發現。

這個點子是要拆毀有許多研究者在當中研究的「科學巨塔（scientific silos）」，Walker 說。"因為 Ragon 資助，Arup 與我才有這次未曾想過的交流，" 他說。"我們很可能一輩子都不會見面。"

現在有幾十位研究者在 Ragon 資助的 HIV 研究裡工作，而 Walker 相信，這些新同事能造就更多成功。"這裡有從來沒碰過 HIV 問題的人卻能即刻貢獻出某種東西，" 他說。"我們尚未發揮科學知識的完整潛力，藉此支持試著做某件 HIV 的事。HIV 仍是個可怕的全球性問題。"

※ 相關報導：

＊ Effects of thymic selection of the T-cell repertoire on HLA class I-associated control of HIV infection
http://www.nature.com/nature/journal/v465/n7296/full/nature08997.html

Andrej Kosmrlj, Elizabeth L. Read, Ying Qi, Todd M. Allen,
Marcus Altfeld, Steven G. Deeks, Florencia Pereyra,
Mary Carrington, Bruce D. Walker, Arup K. Chakraborty
Nature 465, 350–354, (20 May 2010)
doi: 10.1038/nature08997

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