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February 04, 2008
對大部分罹患帕金森氏症的人來說，與其運動神經技能的進行性喪失相關之顫抖、僵直（rigidity ）與受損行動的唯一緩解是一種稱為 L-DOPA 的藥物。不過當症狀發展下去時，L-DOPA 能導致顯著的副作用，那會抵消其效力。
現在，Rockefeller（洛克菲勒）大學的 Paul Greengard 與瑞典同事提出證據證明，血清素（serotonin），一種已完善研究之神經傳導素，那涉及管控情緒、食慾、性慾與睡眠，在帕金森氏症中亦扮演關鍵性角色。利用此疾病的老鼠模型，Greengard 的團隊證明與重複 L-DOPA 治療相關的副作用，可經由操縱一種特定的血清素受體而受到阻斷。這項發現，在本週的 PNAS 線上早期版中報告，指出為此疾發展療法的新目標。帕金森氏症是在阿茲海默症之後，第二種最常見的神經退化性疾病。
"我們的研究為發展藥物提供了科學上的基本理由。該藥物能作用在血清素 1B 受體上，以治療後期的帕金森氏症，" 資深共同作者 Per Svenningsson 說，Greengard 實驗室的訪問教授，同時也是瑞典 Karolinska Institute 的小組領導者。
神經傳導素多巴胺（dopamine）在腦中有數種功能，包含行動的控管。帕金森氏症是以製造多巴胺神經元之進行性的退化為特徵，那會導致顫抖、僵直與缺乏行動控制。這些神經元從中腦伸出到腦部稱為紋狀體（corpus striatum）的區域。雖然多巴胺訊號在帕金森氏症患者身上受損，血清素的製造卻仍強健。此外，數種血清素受體在紋狀體中亦高度表現，而且可用來修改 L-DOPA 的作用。
二年前，Greengard 與 Svenningsson 鑑別出一種蛋白質，稱 p11，其作用如同腦中血清素訊號的調控者。研究者證明 p11 增加血清素 1B 受體在突觸（神經元相接處）的濃度，也因此增強血清素訊號的效力，並將此交互作用連結到個人對於憂鬱的敏感度，以及他或她對於抗憂鬱劑治療的反應。
在這項新研究中，Greengard、Svenningsson 等人證明 p11 與血清素亦在包含 L-DOPA 的後期帕金森氏症中扮演某種角色。Svenningsson 與Xiaoqun Zhang，Karolinska 的畢業生，利用了帕金森氏症的老鼠模型，在其中一種稱為 6-OHDA 的物質引發多巴胺神經元在半邊大腦半球的破壞。L-DOPA，因為它是多巴胺替代品也是一種刺激物，導致經 6-OHDA 處理之老鼠，以缺乏多巴胺之腦半球相反的方向旋轉其身體。
當研究者給這些老鼠 L-DOPA 時，牠們被發現在紋狀體中，血清素 1B 受體以及 p11 蛋白的水準均有增加。研究者接著使用一種稱為 CP94253 的分子，那與血清素 1B 受體結合，並模仿血清素的作用。有二組經 6-OHDA 處理過的老鼠被給予 CP94253：其一，p11 被剔除，而另一組完整無缺。
在以 CP94253 治療後，旋轉的行為以及非自願性動作在 p11 原封不動的老鼠中減少了，不過 p11 被剔除者則否 -- 這指出，CP94253 經由 p11 起作用。研究者相信 CP94253，以及類似之血清素 1B 受體增效劑（agonists），也許能經由減少 GABA（此化學物質抑制神經脈衝的傳遞）的釋放以中和 L-DOPA 所引發的行為。GABA 是自神經元中釋放，那包含多巴胺 D1 受體。
"將多巴胺 D1 受體阻斷並非 L-DOPA 副作用的治療選項，因為它會減少 L-DOPA 的療效，" Greengard 說，他是 Vincent Astor 教授，同時也是 Rockefeller 分子與細胞神經科學實驗室的頭。"開發能以血清素 1B 受體為目標的化合物，也許能提供某種另類途徑以治療後期帕金森氏症。"
※ 相關報導：
＊ Evidence for a role of the 5-HT1B receptor and its adaptor protein, p11, in L-DOPA treatment of an animal model of Parkinsonism
http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/105/6/2163
Xiaoqun Zhang, Per E. Andren, Paul Greengard, and＊ 氰化物解毒劑 3 分鐘可解毒
Per Svenningsson
PNAS - February 12, 2008 - vol. 105 - no. 6 - 2163-2168
doi: 10.1073/pnas.0711839105
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