Only Perception: 無糖基化治療性抗體

2009-01-06

無糖基化治療性抗體

Cancer-fighting antibodies
http://www.physorg.com/news149184804.html

December 22nd, 2008

MIT 工程師發現，抗體不需附加某種特殊的糖，大家長久以來認為這對其作用不可或缺。而這一項發現將使得治療性抗體（therapeutic antibodies）在未來的製造上會更加容易也更加便宜。

治療性抗體對於癌症以及其他疾病而言，是種有希望的新型治療方法，但它們實際上受限於這個事實：只有哺乳類動物的細胞具有正確的方法來建造糖附屬物（sugar attachment）。

"迄今，人們在如何製造這些抗體上面臨了一些限制，因為他們顯然需要這些（糖）結構，" Dane Wittrup 說，C.P. Dubbs 化學工程、生物工程教授，同時也是 Koch 整合癌症研究所的成員，以及一篇 12/12 發表在 PNAS 線上版之論文的資深作者。

Wittrup 與生物工程畢業生 Stephen Sazinsky，本論文的共同領導作者，發現，當順序稍微改變之後，抗體並不需要這種糖，那通常可被發現附加在抗體的某些區域上。

抗體為免疫系統的關鍵部份，周遊體內以偵測入侵者，例如細菌與病毒。每種抗體針對某種特定的病原體。當抗體發現它的目標時，它首先與這個病原體結合，接著與免疫細胞結合，警告它們去攻擊病原體。

所附加的糖被認為是必要的，它能夠讓抗體與免疫細胞結合，例如 NK（自然殺手）細胞與巨噬細胞（macrophages）。然而，MIT 團隊發現，抗體沒有糖的突變形態也能夠與免疫細胞結合。

知道這一點，科學家現在將能夠開發治療性抗體，那能夠由細菌或真菌大量製造，這種製程比使用哺乳類動物的細胞要更便宜也更快。

現在有許多 FDA 所認可的抗體療法，而且有數百種以上正在進行臨床試驗。這樣的治療性抗體能用來治療癌症、自體免疫、心血管疾病以及許多其他的疾病。

這項新發現亦興起了一個問題：為何糖首先得要附加到抗體上呢？Sazinsky提出理論表示，糖在演化上被保留下來，成為免疫系統（與現在的科學家）修補不同抗體之結合力（binding affinities）的一種方法。

本論文的其他共同作者包括：Rene Ott of Rockefeller University; Nathaniel Silver, an MIT graduate student in chemistry; Bruce Tidor, MIT professor of biological engineering and computer science; and Jeffrey Ravetch of Rockefeller University.

※ 相關報導：

＊ Aglycosylated immunoglobulin G1 variants productively engage activating Fc receptors
http://www.pnas.org/content/105/51/20167.abstract

Stephen L. Sazinsky, Rene G. Ott, Nathaniel W. Silver,
Bruce Tidor, Jeffrey V. Ravetch, and K. Dane Wittrup
PNAS December 23, 2008 vol. 105 no. 51 20167-20172
Published online before print December 12, 2008,
doi: 10.1073/pnas.0809257105

Immunoglobulin G plays a vital role in adaptive immunity and antibody-based therapy through engagement of its Fc region by the Fcγ receptors (FcγRs) on immune cells. In addition to specific protein-protein contacts, N-linked glycosylation（糖基化） of the IgG Fc has been thought to be essential for the recognition of Fc by FcγR. This requirement for the N-linked glycan has limited biomanufacture of therapeutic antibodies by restricting it to mammalian expression systems. We report here aglycosylated （無糖基化的）Fc domain variants that maintain engagement to FcγRs, both in vitro and in vivo, demonstrating that Fc glycosylation is not strictly required for the activation of immune cells by IgG. These variants provide insight into how the N-linked glycan is used biologically in the recognition of Fc by FcγRs, as well as represent a step toward the production in alternative expression systems of antibody-based therapeutics capable of eliciting immune effector functions.