Only Perception: 導致抗體突變的酵素也以致癌基因為目標

2008-12-15

導致抗體突變的酵素也以致癌基因為目標

An enzyme that mutates antibodies also targets a cancer-causing oncogene
http://www.physorg.com/news148238511.html

December 11, 2008

人類的免疫系統是在一種自我實驗的永久狀態中。那巧妙地使自己細胞的 DNA 突變與洗牌，以演化出新的防禦措施來對抗陣容浩大的、試著侵入我們體內的細菌。但是當基因實驗出了差錯，結果可能是致命的癌症。

現在，Rockefeller 大學的科學家發現，賦予免疫系統防禦創造力的酵素也得為一種特殊的遺傳機能失常（genetic malfunction）負責 -- 一段 DNA 到了錯誤染色體的位置改變 -- 那導致伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma）。這些發現（將發表在 12 月號的 Cell）指出這種酶，稱為activation-induced deaminase（AID，活性誘發去胺酶，譯註：參考相關報導），也可能涉及廣泛的一系列癌症。

"我們強烈地懷疑，許多或甚至所有在成熟 B 細胞中的人類淋巴瘤轉移是這種酵素的製造，" Michel C. Nussenzweig 說，Sherman Fairchild 教授，同時主持分子免疫學實驗室。"而且這裡有愈來愈多資料證明，它也可能涉及其他癌症。例如，它已在胃癌中被確認。"

一種非常特殊的轉位導致伯基特氏淋巴瘤，這種癌症折磨身處赤道非洲的小孩。那涉及一種免疫系統抗體基因中的 DNA 斷裂，以及一種稱為 c-myc 之促癌基因更加罕見的斷裂。先前研究證明 AID 得為斷裂的抗體基因而不是 c-myc 負責。事實上，科學家認為，有一堆其他的因子也許涉及 c-myc 的斷裂，而 AID 則幾乎被排除。

不管先前的研究如何，Davide Robbiani，Nussenzweig 實驗室中一位研究助理，同時也是 Leukemia and Lymphoma Society 會員，相信 AID 就是元兇。為了證明這件事，他與其同事透過刪除一突變種老鼠身上之 c-myc 致癌基因的啟動子區域，使該基因失去活性，從而開始了這項研究。透過在這些老鼠中尋找 -- 而且沒發現 -- 特殊的轉位，他證明得要活化 c-myc 以便使它的 DNA 斷裂發生。

他接著將一個 DNA 標記插入老鼠基因組中，那允許他在 c-myc 基因誘發斷裂，若讓它們自行決定該怎麼辦（left to its own devices），那很難發生。他發現，其人為創造的斷裂幾乎在各方面可與 AID 所引起的斷裂相比，但是當他觀察老鼠身上的轉位時，牠並沒有製造出這種酵素，那不可能找到。

"這是一種決定性的研究，" Nussenzweig 說，他也是 Howard Hughes 醫學研究所的研究者。"我們現在明白 AID 能導致基因組其他部份的損害，而不只是抗體基因。"

因為 AID 通常使遺傳實驗成為可能，那對於一個有效的免疫反應十分重要，關閉它甚至是藉此對付癌症很冒險。"作為一種通例，你不會想要將 AID 抑制劑給每個人，因為免疫系統將不會良好運作，" Nussenzweig 說。然而，一種藥物上的 AID 抑制劑，如果開發的話，也許在治療某些展現出這種強大基因突變的腫瘤上，能證明有用。

下一階段將確切理解 AID 如何作用，並確認其他 AID 為活化的遺傳位置。

※ 相關報導：

＊ Scientists identify a key regulator of DNA mutations
http://www.physorg.com/news132324644.html

＊ AID Is Required for the Chromosomal Breaks in c-myc that Lead to c-myc/IgH Translocations
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(08)01310-X

Davide F. Robbiani, Anne Bothmer, Elsa Callen,
Bernardo Reina-San-Martin, Yair Dorsett,
Simone Difilippantonio, Daniel J. Bolland, Hua Tang Chen,
Anne E. Corcoran, Andre Nussenzweig and
Michel C. Nussenzweig
Cell, Volume 135, Issue 6, 1028-1038, 12 December 2008
doi: 10.1016/j.cell.2008.09.062