Only Perception: 逃離癌症，但更快老化？腫瘤抑制過程的黑暗面

2008-12-04

逃離癌症，但更快老化？腫瘤抑制過程的黑暗面

Escape cancer, but age sooner? The dark side of the tumor suppressing process
http://www.physorg.com/news147422865.html

December 02, 2008

當細胞的 DNA 受損時，會以一種稱為細胞衰老（cellular senescence）的過程關閉（shut down）並停止分裂，因而阻止受損的 DNA 邁向不受控管的細胞分裂，也因此形成癌症。然而，一項新研究（發表在本週的 PLoS Biology）發現，當這些細胞細胞關閉時，它們亦吐出蛋白質到它們的周遭環境中。這導致發炎，並創造了條件，那支持老化相關疾病的形成，這包括 -- 很諷刺地 -- 癌症。這項新研究包括一種弔詭過程的第一個綜合性分子描述。此過程能防止較年輕的人罹患癌症，卻促進與老化相關的癌症以及生命晚年中的其他疾病。

"我們藉由局部改變組織環境，首度對這種眾所皆知的、防止癌症迫使老化的機制與老化相關的疾病，提供一種廣泛的分子描述，" Judith Campisi, PhD 說，這項研究的領導作者，她是 Buck Institute for Age Research 的職員，同時也是 LBNL 的資深科學家。

這項研究證明，衰老的細胞分泌發炎的（inflammatory）、刺激生長的（growth-stimulating）、免疫調節的（immunomodulatory）與其他蛋白，那大幅改變組織的微環境（microenvironment），包括在實驗室中生長的細胞以及正在進行化療的人們，那能導致 DNA 損害。

這項研究亦證明，獲得一種具高度活性、突變版本的癌症促進蛋白，稱為 Ras，的正常細胞，會分泌更高濃度的組織改變分子，一如失去腫瘤抑制蛋白 p53 功能的細胞。這項研究因而解釋，為何衰老細胞的存在能刺激鄰近癌前（precancerous）細胞或癌細胞的生長與侵略，並更進一步界定一種新機制，已失去 p53 腫瘤抑制基因，或著得到一種致癌基因（oncogene）例如 Ras 的癌前細胞或癌症細胞，能藉此如此有效率的促進癌症。

"這項研究對致癌基因如何促進，以及腫瘤抑制基因如何癌症的形成，定義了一種新的典範，" Campisi 說。"這些基因已建立的角色控制細胞自身。我們的發現證明，這兩類基因都強烈地改變組織的微環境，也因而透過這些機制，控制了癌症。這些機制不僅依靠受影響細胞本身的反應，而且也依賴鄰近細胞的回應，即局部組織環境。" Campisi 說，這些發現也幫忙解釋，為何癌症病患當他們接受化療時感覺如此 sick。"化學療法頗慘忍（brutal） -- 正常與似癌細胞均被迫變老，隨著發炎因子的分泌，那能在治療期間產生如流感般的症狀，" Campisi 說。

雖然 Campisi 強調，化學療法能治癒癌症，不過她表示，這項研究提供一種警告性的提醒給年經病患，其所接受的治療在生命晚期能促進其他癌症的生長。Campisi 說，這項研究指出，對癌症而言，需要有新的生物學標靶療法，那更能利用正常與癌症細胞的明確差異。目前損害 DNA 的化學療法聚焦在分裂迅速的細胞上 -- 衝擊了癌症細胞，也衝擊了所有分裂中的細胞，包括那些在消化道中的以及毛囊中的（譯註：所以化療會掉髮）。

這項持續進行的研究的下個階段，涉及努力鼓勵身體較平常所為，更迅速地消滅衰老的細胞。"這成了目標，" Campisi 說。"雖然衰老細胞為預防癌症這個良善的目的而存在，但我們不想讓它們到處閒晃 -- 我們想要讓身體能夠擺脫它們。"

※ 相關報導：

＊ Senescence-Associated Secretory Phenotypes Reveal Cell-Nonautonomous Functions of Oncogenic RAS and the p53 Tumor Suppressor
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0060301

Jean-Philippe Coppe, Christopher K. Patil, Francis Rodier,
Yu Sun, Denise P. Munoz, Joshua Goldstein, Peter S. Nelson,
Pierre-Yves Desprez, Judith Campisi
PLoS Biol 6(12): e301, Published: December 2, 2008
doi: 10.1371/journal.pbio.0060301

Cells with damaged DNA are at risk of becoming cancerous tumors. Although "cellular senescence" can suppress tumor formation from damaged cells by blocking the cell division that underlies cancer growth, it has also been implicated in promoting cancer and other age-related diseases. To understand how this might happen, we measured proteins that senescent human cells secrete into their local environment and found many factors associated with inflammation and cancer development. Different types of cells secrete a common set of proteins when they senesce. This senescence-associated secretory phenotype (SASP) occurs not only in cultured cells, but also in vivo in response to DNA-damaging chemotherapy. Normal cells that acquire a highly active mutant version of the RAS protein, which is known to contribute to tumor growth, undergo cellular senescence, and develop a very intense SASP, with higher levels of proteins secreted. Likewise, the SASP is more intense when cells lose the functions of the tumor suppressor p53. Senescent cells promote the growth and aggressiveness of nearby precancerous or cancer cells, and cells with a more intense SASP do so more efficiently. Our findings support the idea that cellular senescence can be both beneficial, in preventing damaged cells from dividing, and deleterious, by having effects on neighboring cells; this balance of effects is predicted by an evolutionary theory of aging.