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February 26th, 2009
對於那些希望能設計出可賦予人類終身保護以對抗大多數流感病毒之流感疫苗的研究者而言，CR6261 這種抗體分子的發現是個好消息。這種抗體也有潛力治療那些未接種疫苗且被流感傳染的人。
這項研究發表在 2009 2/26 的 Science Express 上，Science 期刊獲選研究論文的線上版。
"這令人非常振奮，因為那標誌著向流行性感冒疫苗學聖杯邁出的第一步 -- 一種持久且具交叉保護性（cross-protective）的普適性流感病毒疫苗，" 該研究資深研究者 Ian Wilson, D.Phil. 表示，Scripps Research 分子生物學系教授，以及 Skaggs 化學生物研究所成員。"這種流感疫苗一個人只要給予一次，且作用如同一種針對絕大多數流感亞型的普適保護劑，甚至能對抗大流行的病毒。"
現在所提供的流感疫苗只針對特定品種的、公共衛生官員認為目前正在人群中流傳的流感。對於哪種品種將會最流行，則涉及到許多猜測，而且病毒不斷在突變，這種猜測必須年復一年地重複。
根據美國 CDC 表示，美國每年有超過 20 萬人因為流感併發症而住院，且約有 36,000 人死於這種疾病。但這是在普通年份。在過去一個世紀以來，三個主要的人類流感大流行（1918-1919，西班牙流感、1957-1958，亞洲流感、1968-1969 香港流感）蹂躪人類族群，在全世界有 5 千萬到 1 億人死亡。
廣效作用
在這篇新研究論文中，科學家（由 Scripps Research 與荷蘭生物製藥公司 Crucell 的研究者所組成）證明， CR6261 抗體附著到病毒上，並導致 1918 西班牙流感與一種 H5 類型的禽流感病毒（那在 2004 年的越南，從雞跳到人身上）毀滅。在 Crucell 的科學家先前在實驗室實驗證明，這種抗體能中和普通感冒、季節性流感病毒。
"我們能確實看見這種抗體如何以及在何處霸佔這些流感病毒，" 研究第一作者 Damian Ekiert 說，Scripps Research Kellogg 科技學院畢業生，他在 Wilson 實驗室中進行研究。"而我們能看見這相同的交互作用模式發生在彼此十分不同的病毒。"
Wilson 表示這項發現之所以可能適因為該團隊所利用的現代工具，例如能從人類血液分離抗體的噬菌體顯示器（phage display）以及一種先進的自動結晶化實驗室，那以比過去更快的速度協助解開微生物抗原的結構。
"我從 1987 年就開始研究流感病毒抗原了，而我現在發現，突然看見這種我們沒想過會存在的抗體出現，真令人感到驚訝，" Wilson 說。
在 Scripps Research 與共同合作單位的研究者，長久以來都尋找作用範圍更廣泛的流感抗體。為了尋找這些抗體，研究者從健康的已免疫志願者身上抽取白血球細胞來製造「抗體庫」以尋找能與捐贈者先前未曾接觸過之病毒（例如 H5 禽流感病毒，那只從雞傳到人，但還沒從人傳到人）進行交互作用的抗體。
研究者在一位捐贈者的血液中發現這樣的抗體，他最近接種過疫苗以避免染上 H1 流感病毒，這是季節性亞型之一，在人類當中流傳最平常的一種。這種抗體被分離且被命名為 CR6261-，儘管有些研究者之後，當他們開始領悟到其功效如何時，將它封為「Supermantibody（超人抗體）」。
CR6261 般的抗體目前也在其他人身上發現。根據 Ekiert 表示，許多人，如果不是全部的話，可能有這些抗體，但身體並不會一直製造或有效地使用它們。
解開謎團
研究者的下一步是要確切理解 CR6261 如何識別並回應如此廣泛的一系列流感病毒。
為了辦到這件事，Ekiert 領導這次成功的努力以解開二種結晶體結構：一個與抗體結合到紅血球凝集素（hemagglutinin）H1 病毒，那導致 1918 年大流行，而另一個與抗體緊緊黏在來自於 2004 年越南 H5 禽流感的紅血球凝集素。
流感抗體，包括那些由當前疫苗所誘發的，以蘑菇形的蛋白質為目標，稱為紅血球凝集素（HA），那密佈（stud）於病毒顆粒外面的外殼（coat），以幫助病毒感染宿主生物體（如人類）的細胞。
Scripps Research 科學家所發現的是 CR6261 將蘑菇狀紅血球凝集素粒子的柄狀物（stalk）給抓住（latches，閂上），那就在蛋白質從病毒外殼伸出之處，而這個結合區域，稱為表位（epitope），在 H1 與 H5 病毒中是一樣的。科學家接著分析超過 5 千種不同流感病毒的基因組，並發現表位的序列在它們之中近乎相同，這指出病毒的這個部份比起病毒不斷突變的帽（cap，指蘑菇狀蛋白質的頂部）受到更高度地保留。
對於 CR6261 抗體與病毒結構結合方法的洞見頗有意義，研究者表示。那協助解釋為何某些抗體在攻擊流感時顯得不夠力。"它需要抓住的表位是位於紅血球凝集素這種蛋白質的柄部（stalk），故那很難辦到，因為這些蛋白質在病毒外殼表面緊緊塞在一起，" Ekiert 說。
"還有，絕大部份的抗體試著攻擊紅血球凝集素的蘑菇頂，因為那更容易接近，所以這很可能在抗體與帽之間創造了巨大的（演化）競爭。"
"紅血球凝集素的某些區域對免疫系統而言如同大紅旗（快來打我），不過它們沒啥重要性，" Wilson 說。"任務現在成了想出如何利用這些區域抑制再度活躍，並強化免疫系統對於這種保留表位的攻擊。"
某些罕見的人，如果他從來不曾染上流感，可能擁有 CR6261 般的抗體， 在中和流感病毒上比起他人更有效率。
到目前為止，研究者已證明 CR6261 抗體對於多達 16 種不同流感病毒亞型有效。這種抗體能中和該小組所試驗過的每一種 H1 病毒，包括過去 100 年間導致大流行的那些。這種抗體亦對 H5 鳥類流感有效，那仍未在人類當中流通。然而，CR6261 抗體對於 H3 亞類無效，那是一種常見的人類流感病毒，因為有個糖分子封鎖了這個表位（epitope）。
"如果糖只是這種方法中的唯一阻礙，我們認為在疫苗設計這裡，一定有方法能夠解決它，" Wilson 說。"即便如此，這種抗體仍有可能打擊這 16 種流感病毒亞型中的 12 種。我們現在有了一份藍圖，依此設計次世代的抗病毒，而這也是為何我們對這些發現如此熱切之故，因為它們給了希望：或許事實上有可能產生一種普適性疫苗對抗流感病毒，並且在當成某種抗體療法使用時能提供立即的保護。"（後略譯）
※ 此抗體或許對豬流感有效，而且人類或許需要流感病毒「血滴子」。
＊ Antibody Recognition of a Highly Conserved Influenza Virus Epitope
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/sci;324/5924/246
Damian C. Ekiert, Gira Bhabha, Marc-Andre Elsliger,＊ The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit
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Jaap Goudsmit, Ian A. Wilson
Science 10 April 2009: Vol. 324. no. 5924, pp. 246 - 251
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http://www.nature.com/nature/journal/v458/n7240/full/nature07745.html
Alexandre Dias, Denis Bouvier, Thibaut Crepin,＊ 致命的混種新流感席捲墨、美
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Nature 458, 914-918 (16 April 2009)
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＊ SARS 病原體如何感染宿主的新洞見
＊ 戴糖帽子的新「量子點」可傳遞藥物
＊ 無糖基化治療性抗體
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