2012-01-31

使記憶持續:類Prion蛋白在儲存長期記憶中扮演關鍵角色

Making memories last: Prion-like protein plays key role in storing long-term memories
http://medicalxpress.com/news/2012-01-memories-prion-like-protein-key-role.html

January 27, 2012

我們腦中的記憶是由神經元間稱為「突觸(synapses)」的連結所維持。但這些突觸如何維持強健並使記憶維持鮮活達數十年呢?(美國)Stowers Institute for Medical Research 的神經科學家從一項果蠅研究中發現了一條重大線索:一種堅硬、自我複製的突觸蛋白團簇(clusters),或寡聚體(oligomers)是形成長期記憶的必要成份。

這項發現支持一種關於記憶的驚人新理論,對腦中其他與寡聚體相關之功能和疾病(包括阿茲海默症與 prion 疾病)的解釋,也有深遠的影響。

"位於突觸、自給自足的寡聚體族群也許是長期突觸轉變的關鍵,那構成記憶;事實上,我們的發現暗示,寡聚體在腦中所扮演的角色比先前所以為的還要更廣," Kausik Si, Ph.D. 表示,Stowers Institute 的副研究員、這項新研究的資深作者,該研究已發表在 2012 年的 Cell 期刊線上版。

Si 在該領域的研究始於近十年前他在哥倫比亞大學諾貝爾桂冠,神經科學家 Eric Kandel 實驗室的博士研究期間。他發現 Aplysia californica 這種海蛞蝓(sea slug,因為海蛞蝓擁有大型、容易研究的神經元,所以一直受到進行記憶實驗的神經科學家喜愛)中,有種維持突觸的蛋白質稱為 CPEB(Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding protein,細胞質多聚腺苷酸化元素結合蛋白)具有意料之外的特性。

一種有此結構的蛋白質是自補的(self-complementary)而且 -- 非常像中空的蛋盒(egg cartons)-- 能輕易地與自身的其他副本堆疊。CPEB 因而在神經元中有一部分是以寡聚體的形態存在,當神經元的突觸強化,其數量增加。這些寡聚體對於一般溶劑具有堅強的抗性,而且在神經元內也比單一拷貝的 CPEB 「單體(monomers)」更加穩定。藉由充當樣板,從附近的自由單體形成的新寡聚體,它們似乎也「主動維持(actively sustain)」了它們的族群。

像 CPEB 的蛋白質存在於所有動物體內,而且在腦細胞中,它們扮演著維持其他突觸強化蛋白製造的關鍵角色。Si 等人在過去幾年所進行的研究暗示,CPEB 的寡聚體化傾向並非只是偶然,事實上對於其穩固長期記憶的能力而言是必要的。"我們到目前為止仍缺乏的是證明這種確定性的實驗," Si 表示。

在這項新研究中,Si 等人檢驗一種 Drosophila 屬果蠅的 CPEB 蛋白,稱為 Orb2。如同其在 Aplysia 屬的相似物,它會在神經元內形成寡聚體。"我們發現,當這些突觸受刺激時,神經元中的 Orb2 寡聚體數量變得更多,而那增加寡聚體在突觸附近的出現," 第一作者 Amitabha Majumdar, Ph.D. 表示,Si 實驗室的博士後研究者。

關鍵在於證明,Orb2 寡聚體化的自發性擾亂會損及 Orb2 使記憶穩定化的功能。Majumdar 產生一種 Orb2 變種,那缺乏一般寡聚體化的能力,卻仍可在神經元中維持近乎正常的濃度。帶有這種突變的果蠅失去其形成長期記憶的能力。"在記憶形成刺激的第一個 24 小時後,記憶就在那裡,但在 48 小時候,它消失了,不過具有正常 Orb2 的果蠅,卻可維持記憶," Majumdar 說。

Si 與其團隊現在繼續進行實驗,測定 Orb2 寡聚體使記憶維持鮮明的時間要多久。"我們懷疑它們需要持續存在著,因為它們是以一種 Orb2 單體辦不到的方式自給自足," Si 說。

該團隊的研究也為其他領域的神經科學家提供某些有趣的可能性。這項研究揭露在 Drosophila 神經系統中,Orb2 蛋白有二種形態,高度寡聚體化傾向的形態(Orb2A)很罕見,而非常少寡聚體化傾向的形態(Orb2B)則較常見。"這種罕見形態似乎是調控的那一種,且其作用如同一種初始寡聚體化的種子,那抑制(pulls in)較豐富形態的複製," Si 表示。"也許結果是有用寡聚體的基本模式。"

這些發現或許也幫助科學家了解致病寡聚體。阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症以及 prion 疾病,如庫賈氏病(CJD),全都涉及各種蛋白質顯然有毒的寡聚體在腦中的擴散。一種像這樣、強烈涉及阿茲海默症的蛋白,是 amyloid beta;如同 Orb2,它有二種形態,高度寡聚體化 myloid-beta-42 以及相對遲鈍的 amyloid-beta-40。 Si 的研究暗示「寡聚體相關疾病在腦中相對常見」的可能性,因為腦部演化成相對較適合 CPEB 蛋白與其他起作用的寡聚體,也因此使異常(rogue)寡聚體受到控制的機制也比較少。

※ 相關報導:

* Critical Role of Amyloid-like Oligomers of Drosophila Orb2 in the Persistence of Memory
http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(12)00005-0
Amitabha Majumdar, Wanda Colon Cesario, Erica White-Grindley,
Huoqing Jiang, Fengzhen Ren, Mohammed "Repon" Khan,
Liying Li, Edward Man-Lik Choi, Kasthuri Kannan, Fengli Guo,
Jay Unruh, Brian Slaughter1 and Kausik Si
Cell, 26 January 2012
doi: 10.1016/j.cell.2012.01.004
發現新的腫瘤細胞再程式化機制
* 研究證明阿茲海默症、唐氏症與動脈硬化症之間關連
* 耶魯發現amyloid-beta 與prion 在阿茲海默症中的關係
* Prions 具有達爾文演化上的改變與適應能力
* 癌症嗜吃甜食也許是它的脆弱環節

分子將「記憶」儲存在新皮質
* 睡眠品質決定腦袋要將「記憶」存在何處
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* 科學家培養出人腦中最普遍的星狀細胞
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* 囓齒目動物展現「移情作用」所驅使的行為

1 則留言:

fsj 提到...

研究:阿茲海默症如傳染般擴散

法新社 – 2012年2月3日 下午2:29

(法新社華盛頓2日電) 最新美國研究發現,阿茲海默症(Alzheimer's)是由腦的1個區域擴散到另1區域,就如傳染一樣。這項發現可能有助研發相關療法,以減緩該病擴展。

哥倫比亞大學醫學中心(Columbia UniversityMedical Center)研究基因改造鼠發現,與這種疾病有關的1種變異蛋白質tau,會沿著大腦電路行進,從1個神經細胞「跳到」另1個神經細胞。

這項昨天發表於線上期刊「公共科學圖書館期刊」(PLoS One)的研究,將來可能有助研究人員研發相關療法,以減緩或中止這種疾病的擴展。阿茲海默症會使癡呆日益嚴重。

研究共同撰寫人、神經學教授史莫爾(ScottSmall)表示:「治療阿茲海默症最有效的方法可能和治療癌症方式一樣,也就是在疾病有機會擴散之前,早期發現及治療。」

「治療阿茲海默症最好的方法,也許是在初期就發現並展開治療,以中止疾病擴展。疾病在早期時最能受到治療控制。」(譯者:中央社張雅亭)