Only Perception: 添加到生物遺傳密碼中的人造鹼基對？

2008-02-03

添加到生物遺傳密碼中的人造鹼基對？

Artificial letters added to life's alphabet
http://technology.newscientist.com/article/dn13252

30 January 2008
NewScientist.com news service
Robert Adler

美國研究者已創造出二種人造 DNA「字母」，那能精確且有效地被一種天然酵素所複製。他們表示，將這二種人造基石加入自然組成的 DNA 中，能允許進行各種不同類型的遺傳工程。

最終，研究者說，他們將可以把它們添加到活生物的遺傳密碼中。

地球上生物的不同之處涉及到利用四種遺傳「鹼基（base）」的安排，那有時被形容為「字母（letters）」，所構成的遺傳密碼。它們被分成二對，與相對的一股 DNA 分子結合在一起以形成特有的雙螺旋形梯狀。

這種不自然但具有作用的新鹼基對，是由美國加州 La Jolla，Scripps Research Institute 化學生物學家 Floyd Romesberg（http://www.scripps.edu/chem/romesberg）將近十年的研究成果。

Romesberg 等人煞費苦心地創造出將近 200 種可能的新遺傳鹼基庫（http://www.newscientist.com/article/mg16622331.900），它們與自然產生的稍有不同。不幸的是，與真正的鹼基相較，它們沒有一種在結構和化學性質上擁有足夠相似之處，以便能被聚合酶（polymerase enzymes，它在細胞內複製 DNA）精確的拷貝。

隨機產生

受到緩慢設計進度，以及同時只能合成一種潛在新鹼基的挫敗，Romesberg 借用了某些藥物研發公司的伎倆。這導致大規模的實驗，並在隨機狀態下產生許多潛在鹼基。這些鹼基接著接受篩選，看看它們是否會被聚合酶正常地對待。

在畢業生 Aaron Leconte 的協助之下，該團隊合成並篩選超過 3600 個候選者。經由二種不同的篩選方法則產生了同樣一對分子，稱為 dSICS 與 dMMO2。

這些有作用的分子對讓 Romesberg 吃了一驚。"我們得到它並說，「哇！」它應當很難被設計成能夠合理的成對。"

不過該團隊仍面臨一項挑戰。與 dSICS 鹼基對預期中的夥伴相近，它似乎更容易與自身配對，所以該團隊進行化學上的微調，直到這種新化合物表現恰當。

新奇的 DNA

"我們大約改了 15 個地方，" Romesberg，"而其中 14 種讓它變得更糟。" 在 dSICS 這一端，將一個碳原子附著在三個氫原子上，將它改成 d5SICS，最後終於解決這個問題。"我們現在有一種非自然的鹼基對，那能有效地被複製，而且無須非自然的聚合酶，" Romesberg 說。"它開始表現的像真正的鹼基對。"

該團隊現在渴望發現，是什麼讓它起作用。"對於複製如何發生，我們仍未有詳細的了解，" Romesberg。"現在我們有了一個非自然的鹼基對，我們正持續實驗以更了解它。"

在不久的將來，Romesberg 預期這種新鹼基對可用來合成具有新穎且非自然性質的 DNA。這可能包含高度專一的引子（primers）以進行 DNA amplification（DNA 放大）；如爆裂物這類材料的標籤，那能夠在沒有受到天然 DNA 污染的風險下被偵測到；並建構基於 DNA 的新穎奈米材料。

加強「演化能力（evolvability）」

更廣泛地，Romesberg 提到，DNA 與 RNA 現在用於數百種目的：例如，建構複雜的形狀，打造複雜的奈米結構（http://www.newscientist.com/article/dn8853），使致病基因沈默（http://www.newscientist.com/article/dn3369），或甚至完成計算（http://technology.newscientist.com/channel/tech/dn10310）。一種新的、非自然的鹼基對能夠增加與多樣化這些應用。

最具挑戰性的目標，Romesberg 說，將會是將非自然的鹼基對合併到生物的遺傳密碼中。"我們想要將這些引進細胞中，研究 RNA trafficking（非法交易），而在最長期，要擴展一個生物的遺傳密碼與「演化能力」。"

史丹佛大學化學家 Eric Kool（http://www.stanford.edu/group/kool/eric/）已經研究過鹼基對基礎化學。他預見挑戰，不過對非自然鹼基對則認為相當有潛力。

"那需要許多實驗室的長期戮力，不過我認為它最終會導致某種重要的工具產生，" 他說。"能以非自然鹼基對將氨基酸編碼的能力，當它到來時，將相當強大。"

※ 相關報導：

＊ Discovery, Characterization, and Optimization of an Unnatural Base Pair for Expansion of the Genetic Alphabet
http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/jacsat/asap/abs/ja078223d.html

Aaron M. Leconte, Gil Tae Hwang, Shigeo Matsuda, Petr Capek,
Yoshiyuki Hari, and Floyd E. Romesberg
J. Am. Chem. Soc., ASAP Article
Web Release Date: January 25, 2008
doi: 10.1021/ja078223d
S0002-7863(07)08223-6