2008-02-03

添加到生物遺傳密碼中的人造鹼基對?

Artificial letters added to life's alphabet
http://technology.newscientist.com/article/dn13252

30 January 2008
NewScientist.com news service
Robert Adler

美國研究者已創造出二種人造 DNA「字母」,那能精確且有效地被一種天然酵素所複製。他們表示,將這二種人造基石加入自然組成的 DNA 中,能允許進行各種不同類型的遺傳工程。

最終,研究者說,他們將可以把它們添加到活生物的遺傳密碼中。

地球上生物的不同之處涉及到利用四種遺傳「鹼基(base)」的安排,那有時被形容為「字母(letters)」,所構成的遺傳密碼。它們被分成二對,與相對的一股 DNA 分子結合在一起以形成特有的雙螺旋形梯狀。

這種不自然但具有作用的新鹼基對,是由美國加州 La Jolla,Scripps Research Institute 化學生物學家 Floyd Romesberg(http://www.scripps.edu/chem/romesberg)將近十年的研究成果。

Romesberg 等人煞費苦心地創造出將近 200 種可能的新遺傳鹼基庫(http://www.newscientist.com/article/mg16622331.900),它們與自然產生的稍有不同。不幸的是,與真正的鹼基相較,它們沒有一種在結構和化學性質上擁有足夠相似之處,以便能被聚合酶(polymerase enzymes,它在細胞內複製 DNA)精確的拷貝。


隨機產生

受到緩慢設計進度,以及同時只能合成一種潛在新鹼基的挫敗,Romesberg 借用了某些藥物研發公司的伎倆。這導致大規模的實驗,並在隨機狀態下產生許多潛在鹼基。這些鹼基接著接受篩選,看看它們是否會被聚合酶正常地對待。

在畢業生 Aaron Leconte 的協助之下,該團隊合成並篩選超過 3600 個候選者。經由二種不同的篩選方法則產生了同樣一對分子,稱為 dSICS 與 dMMO2。

這些有作用的分子對讓 Romesberg 吃了一驚。"我們得到它並說,「哇!」它應當很難被設計成能夠合理的成對。"

不過該團隊仍面臨一項挑戰。與 dSICS 鹼基對預期中的夥伴相近,它似乎更容易與自身配對,所以該團隊進行化學上的微調,直到這種新化合物表現恰當。


新奇的 DNA

"我們大約改了 15 個地方," Romesberg,"而其中 14 種讓它變得更糟。" 在 dSICS 這一端,將一個碳原子附著在三個氫原子上,將它改成 d5SICS,最後終於解決這個問題。"我們現在有一種非自然的鹼基對,那能有效地被複製,而且無須非自然的聚合酶," Romesberg 說。"它開始表現的像真正的鹼基對。"

該團隊現在渴望發現,是什麼讓它起作用。"對於複製如何發生,我們仍未有詳細的了解," Romesberg。"現在我們有了一個非自然的鹼基對,我們正持續實驗以更了解它。"

在不久的將來,Romesberg 預期這種新鹼基對可用來合成具有新穎且非自然性質的 DNA。這可能包含高度專一的引子(primers)以進行 DNA amplification(DNA 放大);如爆裂物這類材料的標籤,那能夠在沒有受到天然 DNA 污染的風險下被偵測到;並建構基於 DNA 的新穎奈米材料。


加強「演化能力(evolvability)」

更廣泛地,Romesberg 提到,DNA 與 RNA 現在用於數百種目的:例如,建構複雜的形狀,打造複雜的奈米結構(http://www.newscientist.com/article/dn8853),使致病基因沈默(http://www.newscientist.com/article/dn3369),或甚至完成計算(http://technology.newscientist.com/channel/tech/dn10310)。一種新的、非自然的鹼基對能夠增加與多樣化這些應用。

最具挑戰性的目標,Romesberg 說,將會是將非自然的鹼基對合併到生物的遺傳密碼中。"我們想要將這些引進細胞中,研究 RNA trafficking(非法交易),而在最長期,要擴展一個生物的遺傳密碼與「演化能力」。"

史丹佛大學化學家 Eric Kool(http://www.stanford.edu/group/kool/eric/)已經研究過鹼基對基礎化學。他預見挑戰,不過對非自然鹼基對則認為相當有潛力。

"那需要許多實驗室的長期戮力,不過我認為它最終會導致某種重要的工具產生," 他說。"能以非自然鹼基對將氨基酸編碼的能力,當它到來時,將相當強大。"

※ 相關報導:

* Discovery, Characterization, and Optimization of an Unnatural Base Pair for Expansion of the Genetic Alphabet
http://pubs.acs.org/cgi-bin/abstract.cgi/jacsat/asap/abs/ja078223d.html
Aaron M. Leconte, Gil Tae Hwang, Shigeo Matsuda, Petr Capek,
Yoshiyuki Hari, and Floyd E. Romesberg
J. Am. Chem. Soc., ASAP Article
Web Release Date: January 25, 2008
doi: 10.1021/ja078223d
S0002-7863(07)08223-6
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