Only Perception: 壓力為何會導致 DNA 受損？給你一個理由

2011-08-22

壓力為何會導致 DNA 受損？給你一個理由

At last, a reason why stress causes DNA damage
http://medicalxpress.com/news/2011-08-stress-dna.html

August 21, 2011

多年來，研究者已發表論文，使慢性壓力與染色體受損產生關聯。

現在 Duke 大學醫學中心的研究者發現一種機制，那幫忙解釋造成 DNA 受損的壓力反應。

"我們認為這是第一篇提出某一種特殊機制的論文，慢性壓力的正字標記之一 -- 腎上腺素（adrenaline）升高 -- 透過這種機制，最終能導致可偵測的 DNA 受損，" 資深作者 Robert J. Lefkowitz, M.D. 表示，他是 James B. Duke 醫學與生物化學教授以及 Howard Hughes 醫學研究所(HHMI) 在 Duke 大學醫學中心的研究者。

這篇論文發表在 8/21 當期的 Nature 上。

在這項研究中，老鼠被注射某種類腎上腺素（adrenaline-like），該化合物透過一種被稱為β腎上腺素受體（beta adrenergic receptor）的受體產生作用，這種受體 Lefkowitz 已研究多年。科學家們發現，這種慢性壓力模型會觸發某種生物路徑，最終導致 DNA 損害的累積。

"對於「慢性壓力如何導致各種人類疾病與失調」 -- 從罕見的外貌變化（cosmetic，易容），如頭髮花白，到威脅到生命的失調，例如惡性腫瘤 -- 這研究能賦予我們一個貌似合理的解釋，" Lefkowitz 說。

P53 是一種腫瘤抑制蛋白，而且被視為「基因組守衛」 -- 防止基因組異常（abnormalities）。

"這項研究證明，慢性壓力導致 p53 的濃度持續降低，" Makoto Hara, Ph.D. 表示，Lefkowitz 實驗室的博士後研究員。"我們假設，這就是為何我們在這些承受慢性壓力的老鼠身上會發現染色體異常的原因。"

Lefkowitz 早先曾證明孤立 G-protein-coupled receptors（GPCRs，G 蛋白耦合受體），例如β腎上腺素受體，的存在，並描述其特徵。這些受體（位於細胞膜的表面）是今日市場上近半藥物的目標，包括心臟病用的 beta 阻斷劑、抗組織胺（antihistamines）以及潰瘍藥物。

目前，他繼續沿著另一條路徑研究，那根源於 GPCRs，而且是在他的實驗室中發現，稱為 beta-arrestin pathway（β視紫紅質抑制蛋白路徑）。起先，這個理論指出 beta-arrestin 蛋白會關閉或鈍化（desensitized）G 蛋白路徑，但最後證明，這些蛋白的累積亦會使它們憑藉自身力量引發某種生化活性。

在當前的研究中，科學家發現一種分子機制，類腎上腺素化合物藉此掌控（acted through） G 蛋白路徑以及 beta-arrestin 路徑，觸發 DNA 受損。

這篇 Nature 出版品證明，對老鼠注射類腎上腺素化合物四週後，會導致 p53 降解，隨著時間過去，其濃度會更低。

這項研究亦證明，缺乏 beta-arrestin 1 的老鼠可防止 DNA 受損。失去 beta-arrestin 1 穩定了細胞層次上的 p53，包括胸腺（thymus，這種器官對於急性或慢性壓力會產生強烈反應）與睪丸（在此，親代的壓力也許會影響後代的基因組）。

Lefkowitz 實驗室所計畫的未來研究包括，研究「處於壓力下（restrained，受控制的）因而創造出自身腎上腺素或壓力反應」的老鼠，以學習壓力的生理反應，而非在當前研究中於實驗室內完成的「腎上腺素通量」，是否也會導致 DNA 損害的累積。

※ 相關報導：

＊ A stress response pathway regulates DNA damage through β2-adrenoreceptors and β-arrestin-1
http://dx.doi.org/10.1038/nature10368

Makoto R. Hara, Jeffrey J. Kovacs, Erin J. Whalen,
Sudarshan Rajagopal, Ryan T. Strachan, Wayne Grant,
Aaron J. Towers, Barbara Williams, Christopher M. Lam,
Kunhong Xiao, Sudha K. Shenoy, Simon G. Gregory, Seungkirl Ahn,
Derek R. Duckett, Robert J. Lefkowitz
Nature (2011)
doi: 10.1038/nature10368