2008-03-24

化學家創造「設計師酵素」

'Designer enzymes' created by chemists
http://www.physorg.com/news125156349.html

March 19, 2008

UCLA 與華盛頓大學的化學家在創造「設計師酵素(designer enzymes)」中獲得成功,這是計算化學與蛋白質工程中一個重要的里程碑。

這項研究,由一個 Kendall Houk 教授所領軍的 UCLA 化學小組,與生物化學家 David Baker 所帶頭的華盛頓小組所完成,發表在 3/19 Nature 期刊的 AOP 版。DARPA 資助這項計畫。

根據 Houk 表示,藉由將致病的生物戰劑(biological agents)去活性(deactivating),設計師酶將有防禦對抗生物戰的應用,同時也能創造出更有效的藥物。

"為自然界中不會正常被催化的反應而設計的新酵素,終於可實行了," Houk 說。"我們研究的目標是利用計算方法,設計並排列蛋白質內的基(原子團),使任何想要的反應能夠發生。"

"酶就是這麼強而有力的催化劑;我們想要駕馭那種催化能力," 研究共同作者 Jason DeChancie 說,UCLA 化學畢業生,先前在 Houk 的小組研究。"我們想要為那些自然發生的酶所辦不到的反應設計酵素。自然的酶所能完成的反應有所限制,相較下,只要我們「夢想」什麼,(設計師)酵素就有可能為我們辦到。"

結合化學、數學與物理學,科學家在 Nature 的論文中報告,他們已成功地為一種化學反應,稱為 Kemp elimination(消除)設計出設計師酵素,這是一種非自然的化學變化,在其中氫從碳原子脫離。

在一篇先前的論文中,發表在 3/7 的 Science 期刊上,化學家報告另一項成功的化學反應,那使用設計師酵素催化一種逆醇醛(retro-aldol)反應,那涉及破壞一個碳--碳鍵。醇醛反應是活生物體內一種關鍵程序,與碳水化合物的處理及合成有關。這種反應亦廣泛地用於日常化學物質的大規模生產與製藥產業,Houk 說。

"先前所報告的設計師酵素並沒有相當成功,而且某些已被撤銷," Houk 說,UCLA 二篇論文的領導作者。"這一點都不讓人驚訝,只要想到設計的挑戰只在數日或數週之內,而大自然已臻於完美的則經歷了數十億年的演化。到目前為止,藉由我們的設計師酵素所增強的比率並不太多,而且很難與所觀察到的、它們自然的相似之物競爭。"

"我們希望隨著科技的進步,我們能夠縮短設計師酵素與自然酵素的間隙," DeChancie 說。

"大部分科學家認為這或許不可能,在許多失敗之後我們也有同感," Fernando Clemente,前 UCLA 博士後學者,Science 論文的共同作者。"不過,設計的改善以及老練,終將導致成功。"

Clemente 現在任職於 Gaussian Inc.,這家公司所創造的軟體用於 Houk 小組的研究。

在某種酵素活化區(active site、活性部位)中實作醇醛反應已成為一種重要的挑戰。此反應涉及至少六種化學變化,需要 UCLA 科學家利用與它們相符的過渡態來計算所有六種化學步驟。這些結構接著以這種方式結合,讓所有六種步驟都能發生。

二項研究都由 DARPA 所贊助,還有額外資金是來自於 NSF。

自然的酵素,那是相對較大的蛋白質分子,是強大的催化劑,那掌控維繫生命的反應。它們在涉及將食物轉變成必要營養物(那提供能量)的化學反應,與其他關鍵機能中,扮演核心角色。

Houk 團隊的 30 位計算化學家利用量子力學計算再加上超級電腦來探索化學反應。量子力學是根本的理論,那可預測所有化學作用。

Houk 與 Baker 的研究小組已經在一起研究三年。利用演算法與超級電腦,UCLA 化學家為酶設計活化區 -- 酵素的這個區域是化學反應發生之處 -- 並將活化區的藍圖交給他們在華盛頓大學的同事。Baker 與他的小組接著使用他們的電腦程式,設計出一種胺基酸序列,那可折疊以產生如同 Houk 小組所設計的活性區;而 Baker 的小組則製造這種酵素。

Houk 的小組利用基於量子力學物理定律的現代計算方法,來研究化學反應的詳細機制。他們已經參與 DARPA 所資助的 Protein Design Processes 計畫,其目標是要開發出技術,讓「人造有效酵素的設計與創造」成為可能。UCLA 化學家的角色是設計這些酶的活化區。藉由探索化學基的多重結合,他們能夠決定最適合讓所給予的化學變化變得容易的是哪些。接著,他們決定這些化學基精確的三維排列,誤差不到百分之一奈米,那對於此酵素的專一性與活性相當關鍵,

酶是終極「綠」催化劑,在水中的周遭環境下演出, Houk 說。

此技術將能找到巨大的應用,Houk 說。

設計師酶離重要應用還有多遠?

"我認為我們已經在那裡了," DeChancie 說。"這些論文證明了這種技術現在就位。"

※ 這是煉金師長久以來的夢想。

* Kemp elimination catalysts by computational enzyme design
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/abs/nature06879.html
Daniela Rothlisberger, Olga Khersonsky, Andrew M. Wollacott,
Lin Jiang, Jason DeChancie, Jamie Betker, Jasmine L. Gallaher,
Eric A. Althoff, Alexandre Zanghellini, Orly Dym,
Shira Albeck, Kendall N. Houk, Dan S. Tawfik & David Baker
Nature AOP, 19 March 2008
doi: 10.1038/nature06879
* 2RKX: FirstGlance in Jmol
http://molvis.sdsc.edu/fgij/fg.htm?mol=2rkx

* RCSB PDB : Structure Explorer
http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do;jsessionid=1A2530FA758CE0A01326C5EC2816A4AC?structureId=2rkx

* De Novo Computational Design of Retro-Aldol Enzymes
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/319/5868/1387

Lin Jiang, Eric A. Althoff, Fernando R. Clemente,
Lindsey Doyle, Daniela Rothlisberger,
Alexandre Zanghellini, Jasmine L. Gallaher, Jamie L. Betker,
Fujie Tanaka, Carlos F. Barbas, III, Donald Hilvert,
Kendall N. Houk, Barry L. Stoddard, David Baker
Science 7 March 2008: Vol. 319. no. 5868, pp. 1387 - 1391
DOI: 10.1126/science.1152692
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3 則留言:

匿名 提到...

你真的很厲害
這些文章都是你獨力翻譯的嗎?
感覺水準不輸一些科學新聞網
而且是很新的資訊
真的很棒!!

另外,這篇文章能借我轉錄於PTT嗎?
想讓更多人知道這樣的好東西!!

fsj 提到...

過獎了,這些文章的確是由本人所翻譯,
歡迎轉貼,增進大家見聞 :) 授權方式
請參考本站下方的 META 部份,由於
翻譯頗為倉促,難免會有錯誤,也歡迎
您指正錯誤。

匿名 提到...

你有沒有考慮過把站上的文章分類一下
不然看起來眼花撩亂,不太好找