Only Perception: 肌縮症治療露曙光：成功駕馭外顯子跳躍

2009-03-18

肌縮症治療露曙光：成功駕馭外顯子跳躍

First treatment for muscular dystrophy in sight: Scientists successfully harness exon-skipping
http://www.physorg.com/news156435829.html

March 16th, 2009

華盛頓的兒童國家醫學中心（Children's National Medical Center）與東京的國立神經與精神病學中心（National Center of Neurology and Psychiatry）的遺傳研究者發表了「多重外顯子跳躍（multiple exon-skipping）」的首例成功應用，在某種比老鼠大的動物身上遏止裘馨型肌肉萎縮症（Duchenne muscular dystrophy，裘馨氏肌肉萎縮症）的毀滅性作用。多重外顯子跳躍把多種如 DNA 般的分子當成「DNA OK繃（DNA band-aids）」使用，以跳過（skip over，略過）那些已經突變的基因，阻止某些蛋白質的有效產生。

這項研究，美、日兩國完成，本月發表於美國神經病學協會（American Neurological Association）經同儕審核的期刊，Annals of Neurology，上，治療那些罹患自然產生的、犬科的 X-性聯遺傳肌肉萎縮症（X-linked muscular dystrophy），這種疾病在遺傳上與裘馨型肌肉萎縮症一致（homologous），每一年在美國與全世界誕生的 3500 位男孩中就有 1 位受到此疾打擊。

裘馨型肌肉萎縮症，最常見的致命性遺傳疾病之一，是一種 X-性聯遺傳（X-linked）的基因突變，那導致男孩的細胞無法有效產生肌縮蛋白（dystrophin）-- 那建立肌肉組織。"外顯子跳躍" 將合成的、如 DNA 般的分子，稱為反義股（（antisense (strand)）當作是 DNA OK繃，跳過基因的某些部份，那阻止肌縮蛋白的有效產生。因為此基因的突變能影響其 79 種外顯子（exons）的任何一個，而且有時會一次超過一個外顯子以上，所以科學家利用一種反義股的「雞尾酒（cocktail）」，稱為 morpholinos（嗎啉，譯註：反義寡(聚)核苷酸）來擴展這種應用的範圍。藉由跳躍超過一個以上的外顯子，這種所謂的 DNA OK繃變成適合 80% 到 90% 的裘馨型肌肉萎縮症患者，包括在狗身上所發現的這種突變。

"這種試驗使多次被提及的、「把外顯子跳躍當作是人類裘馨型肌肉萎縮症的一種系統性療法」的承諾，在不久之後將成為一種真正的可能，" 横田俊文（Toshifumi Yokota）博士表示，本研究的第一作者。"當然，這種成就也引發更多的途徑以供探究，不過這些發現終於克服了我們進展上的顯著障礙 -- 我們解決「有效的全系統傳遞到肌肉組織」這個謎，並看見某些有前途的結果。

在日本的國立神經與精神病學中心有種新的、最先進的技能用於完成這項研究。

"這項研究實現了一種概念驗證：全身性反義治療（systemic anti-sense therapy）能在一種大型的生物體中完成，不管是裘馨型肌肉萎縮症或其他任何疾病，" Eric Hoffman 博士說，這項研究的資深研究者，以及兒童國家醫學中心的遺傳醫學中心主任。

"大多數裘馨型萎縮症的全身性治療將需要多種（DNA）序列在血液中傳遞，而這項研究也正是多重外顯子跳躍，在所有生物體中的第一個概念驗證，" 武田伸一（Shin'ichi Takeda），MD，另一位資深作者，表示。"為了在人體試驗中實現那種承諾，重新評估當前方法的毒性、效力與市場也很重要，那確保病患以及這種救命藥物之迅速發展與銷售上的安全性。"

作者們確實注意到仍然剩下幾個重要步驟。以 morpholinos 進行成功的全身性治療需要大劑量的這種反義分子 -- 而且這種技術昂貴且很難獲得。此外，在這項研究中的治療證明，在抑制心肌惡化上成效不彰，這意味著在裘馨型肌肉萎縮症病患身上，需要一種更有效的、更特定的傳遞系統來拯救此器官纖弱的組織。然而，這些早期成功確實證明，這種常被提起的外顯子跳躍方法有更多希望能成為裘馨型肌肉萎縮症以及某些其他遺傳失調的有效治療方法。

※ 相關報導：

＊ Efficacy of systemic morpholino exon-skipping in duchenne dystrophy dogs
http://www3.interscience.wiley.com/journal/122260425/abstract

Toshifumi Yokota, PhD, Qi-long Lu, MD, PhD,
Terence Partridge, PhD, Masanori Kobayashi, DVM,
Akinori Nakamura, MD, PhD, Shiichi Takeda, MD, PhD,
Eric Hoffman, PhD
Annals of Neurology Published Online: 13 Mar 2009
doi: 10.1002/ana.21627