揭露 HIV-1 套膜的致命弱點

Uncovering the Achilles' heel of the HIV-1 envelope
http://www.physorg.com/news119272429.html

January 11, 2008

新結構的細節描繪了大有可為的抗體如何阻斷 HIV-1 的感染，並揭示具有價值的線索以設計有效之 HIV-1 疫苗。

最近的證據，那是個只模擬免疫系統之 T 細胞兵種（T cell arm）以保護人類不會染上 HIV-1 的失敗疫苗，指出對於一個有效之 HIV 疫苗而言，當抗體引入顯然是個關鍵且必要的成份時，這項發現（發表在 Cell Press 一月號的 Immunity 期刊上）格外重要。

所有挑戰已妨礙創造有效疫苗，阻止擴散全球的 HIV-1。例如，HIV-1 套膜蛋白，是中和抗體（neutralizing antibodies）的唯一目標，在分離株（isolates）間具高度變異，且被糖分子遮蔽，讓病毒得以逃離抗體攻擊。 "這不令人意外，只有少量的廣域中和抗體（BNAbs）被鑑別出來，" 來自於 Dana-Farber 癌症研究所與哈佛醫學系的領導者 Ellis L. Reinherz 博士說。

已確認的 BNAbs 能直接對付某種稱為近胞外區膜（membrane proximal ectodomain region，MPER）的 HIV-1 蛋白質。該區位於病毒套膜蛋白基部，由 gp120 蛋白同固定在 gp41 次單位（subunits）上與病毒膜毗鄰的膜所構成。因其易受抗體影響且高度保守（conserved）之故，在缺乏人類抗體回應以對抗 MPER 區段上，已成為主要難題的基礎，即便在世界各地各種不同的 HIV-1 病毒分離株亦然。

當前研究揭露大部分的 MPER 事實上嵌於病毒膜中。就其本身而論，這種隱匿區段顯然能將免疫攻擊轉移他處，即病毒套膜已暴露之可變元素與免疫不全區域，那無法賦予有效的中和。研究者亦在 MPER 中間發現一個樞紐（hinge，鉸鏈），那允許部份的彈性，是讓病毒容易與人類宿主免疫細胞融合的重要功能。

BNAbs，諸如單細胞繁殖之 4E10 抗體，以此樞紐區域為目標，並引致 MPER 經歷動態變化，展露本身攸關病毒融合且埋藏在膜深處的關鍵部份。據此，抗體接著成為佔據病毒之上的觸發者，限制樞紐行動力，並阻止病毒融合至宿主細胞膜的能力。

重要的是，這份已發表的 MPER 脂質嵌入結構，亦確認那些從病毒膜戳出的少數餘孽。若在能保存 MPER 原本形狀之合成脂質外殼（coat）中適當配置，並集中生產抗體以對抗病毒套膜的致命弱點，或可成為疫苗設計之理想目標。

雖然該研究仍處早期實驗階段，但它對為何先前嘗試失敗（那忽視保存 MPER 天生構造，其構造為誘發具「類 4E10 專一性」之廣域中和抗體所需）提供一個貌似有理的解釋，並提供設計抗體誘發疫苗的新途徑以阻止 HIV-1。

※ 這篇原文還真佶屈聱牙

＊ HIV-1 Broadly Neutralizing Antibody Extracts Its Epitope from a Kinked gp41 Ectodomain Region on the Viral Membrane
http://www.immunity.com/content/article/abstract?uid=PIIS1074761307005808

Zhen-Yu J. Sun, Kyoung Joon Oh, Mikyung Kim, Jessica Yu,
Vladimir Brusic, Likai Song, Zhisong Qiao, Jia-huai Wang,
Gerhard Wagner, and Ellis L. Reinherz
Immunity, Vol ?, Issue ?

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