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December 28, 2007
在 20 世紀的進程中，醫生們以最好的新武器：抗生素，進行一場對抗傳染性之細菌性疾病的戰爭。但隨著危機浮現，多重抗藥性的結核病品種與其他致命感染，意味在 21 世紀中，抗生素已失去對抗細菌性疾病的領導地位。
現在，來自於紐約市 Weill Cornell Medical College 的研究者表示，一種令人興奮的新分子標靶 -- 所謂的「毒性因子（virulence factors）」，一旦細菌進入宿主體內，就利用它茁壯成長 -- 代表阻止 TB（肺結核）、痲風與其他細菌性疾病，一種替代的、有效力的方法。
"我們已從結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）與痲風桿菌（Mycobacterium leprae）中開發出第一種關鍵小分子的抑制劑（inhibitor），細菌在傳染時利用它來破壞宿主的防禦機制，損害並侵入人類宿主的細胞，" 該研究的資深作者 Luis Quadri 博士表示， Weill Cornell 的微生物與免疫學副教授。
"藉由這項研究，我們現在證明了一種原理，即禁止實驗室培養細菌的毒性因子。我們的下一步要探索這種抑制劑是否能阻止這些病原體在老鼠宿主身上繁殖、縮減感染，" Quadri 博士表示。
這項發現 -- 發表在今日（28） Chemistry and Biology 線上版，而且將刊載於 1/26 的印刷版本中 -- 突顯了 Quadri 博士在傳染病研究中所謂的「典範轉移」。
"我們正在超越抗生素這類抗菌劑（antimicrobials），那直接殺死細菌，不過在對抗傳染（anti-infectives）上，那或許無法有效對抗在試管中的病原體，而是妨礙其在宿主身上感染與擴散的能力，" 他解釋。"我們相信擴展整套藥物，以包含這類「抗傳染」藥物，將能夠協助對抗多重抗藥性傳染，那已成為今日一大挑戰。"
根據 WHO 的資料，肺結核依然是世界十大死因之一，每年殺死近 200 萬人。多重抗藥性之結核分枝桿菌品種 -- 甚至是更危險的廣泛性抗藥性（extensive-drug-resistant (XDR)）品種 -- 每一年都會浮現。
"很明顯，我們需要超越傳統抗菌方法，藉此扭轉局面，" Quadri 博士說。
在此研究中，Quadri 博士，與共同領導研究者 Julian Ferraras 與 Karen Stirrett 博士，專注在一種特殊的小分子毒性因子，稱為酚糖脂（phenolic glycolipids，酚醛糖脂質，PGLs）上。
不同品種的結核分枝桿菌利用 PGLs 削弱我們身體的防禦，而痲風桿菌在感染期間利用 PGLs 損害並侵入我們的神經細胞。
"因此，我們假設阻斷 PGL 合成之藥物藉由消除依賴 PGL 的免疫調節效果（immunomodulatory effects），將減少製造 PGL 之結核分枝桿菌品種在人類宿主中的適應能力。這些藥物也將減少痲風桿菌入侵神經細胞，並對神經功能造成傷害的能力，" Quadri 博士解釋。
在實驗室複雜的工作裡，研究者調查並說明在 PGL 合成中，關鍵、早期的一步。他們亦確定一種關鍵酵素，稱為 FadD22，對此階段的過程來說不可或缺。
"基於此，我們與 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心，Derek Tan 博士 的實驗室合作，合成出一種以 FadD22 為目標的分子，並成功地禁止 PGL 生產的早期階段，" Quadri 博士說。
後續工作利用酵素試劑與結核分枝桿菌試劑確認新的抑制劑確實能夠阻斷 PGLs 的生產。雖然在技術上無法在痲風桿菌當中測試抑制劑，不過此病原體與結核分枝桿菌十分接近，故研究者相信他們的藥劑也將能禁止 PGLs 在此的生產。
要找尋其他，甚至是更有效之 PGL 生物合成抑制劑的研究已在進行當中，Quadri 博士說，並考慮在動物模型中測出最佳候選者。
"我們並不是說抗傳染藥物將永久取代抗生素，但是像結核分枝桿菌如此致命的，以及像痲風桿菌那樣使人衰弱的病原體，你自然而然會想要在整套裝備中擁有許多藥物武器，以單獨或合併使用，" Quadri 博士說。
這些新發現受到高度鼓勵，他補充。
"我相信這種以毒性因子為標靶的藥物只是 21 世紀抗菌藥物發現之典範轉移當中的一種構成要素 -- 在對抗真正的全球殺手時，這將提供患者更多的選擇，" 他說。
※ 相關報導：
＊ Mycobacterial Phenolic Glycolipid Virulence Factor Biosynthesis: Mechanism and Small-Molecule Inhibition of Polyketide Chain Initiation
http://www.chembiol.com/content/article/abstract?uid=PIIS1074552107004073
Julian A. Ferreras, Karen L. Stirrett, Xuequan Lu,＊ 美報告：超級病菌死亡人數超越 AIDS
Jae-Sang Ryu, Clifford E. Soll, Derek S. Tan, and
Luis E.N. Quadri
Chemistry and Biology, Vol ??, Issue ??.
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