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March 30th, 2009
(PhysOrg.com) -- 賓州州立大學（Penn State）與日本國立遺傳學研究所（National Institute of Genetics）的科學家們證明，幾種生物學家常用來在分子層次上偵測天擇（natural selection）的統計學方法傾向於產生錯誤的結果。
"我們的發現意味著幾百項針對天擇的已發表研究也許獲得了不正確的結論，" Masatoshi Nei 說，賓州州立大學 Evan Pugh 生物學教授，以及該團隊的領導者。該團隊的結果本週五（2009 4/3）將發表在 PNAS 的 Online Early Edition 以及稍後的印刷版。
Nei 表示，許多調查人類演化的科學家在他們的研究中使用了有瑕疵的統計學方法，因此他們的研究結果可能有誤。例如，在一項已發表的研究中，科學家使用某種統計方法人類演化期間天擇的普遍性（pervasive）。"這個小組證明了適應性演化（adaptive evolution）出現在腦部、甲狀腺與胎盤的許多基因表現中，那被認為對於人類的演化很重要，" Masafumi Nozawa 說，賓州州立大學博士後研究者以及本論文作者之一。"但如果他們所使用的統計方法不可靠，那麼他們的結果也將不可靠，" Nei 說。"當然，我們從不會說天擇並沒有發生，但我們會說這些統計學方法能導致科學家做出錯誤的推論，" 他說。
該團隊檢查 branch-site method 以及數類 site-prediction methods，那經常用於分子層次的天擇統計分析。Branch-site method 讓科學家能決定天擇是否在某一特定基因內發生，而 site-prediction method 則讓科學家預測某基因上已經發生天擇的精確位置。
"這些方法在生物學家中相當受歡迎，因為在哪個基因已經歷過天擇上，它們顯然產生有價值的結果，" Nei 說。"但這些方法對於實際上發生了什麼事似乎不能產生一幅精確的圖像。"
Nei 表示，多年來他都在懷疑這些統計學方法有瑕疵。"這些方法假設，當天擇發生時，導致胺基酸改變的核苷酸替換（nucleotide substitutions）數量明顯高於無法導致胺基酸改變的核苷酸替換數量，" 他說。
"但這個假設也許錯了。事實上，大多數的胺基酸替換並不會導致功能上的（functional）變化，而且某一蛋白質的適應性變化，經常是某種罕見的胺基酸替換所造成。基於這些理由，統計學方法很可能產生不正確的結論。" Nei 亦相信，這些方法在所觀察到的核苷酸替換是小規模時也不夠精確。
為了證明這些統計方法的不完善，Nei 的團隊彙編由他們在 Emory 大學的同僚，Shozo Yokoyama（音譯是：橫山昭三，長得有點像宮崎駿），所收集的資料。那包括在不同水深控制魚看見光線之能力的基因，以及在許多動物身上控制彩色視覺的基因。
該團隊利用這些資料，對統計學上所預測的天擇位置與透過實驗所測定的位置進行比較。他們發現，統計學方法很少預測出天擇的確切位置，這些位置都是由 Yokoyama 經由實驗所確認的。"在某些例子中，統計方法完全無法預測天擇發生的真正位置，" Nei 說。"這項獨特的演練證明統計學方法能夠偵測天擇的困難性。"
為了證明小樣本如何導致錯誤的結果，該團隊使用電腦模擬來檢查基因在三種靈長類當中的演化：人類、黑猩猩與恆河猴。科學家們模擬一篇 2007 年論文作者們所使用的步驟，那針對 1.4 萬種直系同源基因（orthologous genes，共祖基因，不同物種間這些基因在遺傳上完全相同）使用 branch-site method，並發現該方法在這些基因中的 32 個預測了天擇。Nei 及其團隊也以 Fisher's exact test（一種統計檢定）研究天擇，不過這種檢定無法偵測到任何天擇。"這些結果指出，所發生的核苷酸替換數量太小以致於無法偵測到任何天擇；因此，由 branch-site method 所獲得的 32 例，必定為假陽性（false positives），" Nozawa 說。
"這些統計學方法已經使許多科學家相信，作用在人類基因上的天擇一定比在黑猩猩上多，而且他們推論這就是為何人類會發展出較大的腦袋以及其他形態學上差異的理由，" Nei 說。"不過，我認為這些科學家是錯的。人類與黑猩猩經歷過天擇的基因數量應當近乎相同。造就我們人類的差異更有可能是因為，那些突變在我們所前往的特定環境中對於我們有利，而這些突變接著隨著時間累積。"
Nei 說，為了要獲得一幅更實在的天擇圖像，每當有可能的時候，生物學家應當將實驗性資料與他們的統計性資料匹配。科學家通常不會使用實驗性資料，因為要進行這樣的實驗相當困難，而且它們相當耗費時間。
※ 相關報導：
＊ Reliabilities of identifying positive selection by the branch-site and the site-prediction methods
http://www.pnas.org/content/106/16/6700.abstract
Masafumi Nozawa, Yoshiyuki Suzuki and Masatoshi Nei
PNAS April 21, 2009 vol. 106 no. 16 6700-6705
doi: 10.1073/pnas.0901855106
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