Only Perception: 科學家發現引起神經退化的新原因

2007-10-26

科學家發現引起神經退化的新原因

Scientists find new causes for neurodegeneration
http://www.physorg.com/news112533948.html

October 25, 2007

科學家仍難以理解與治療那些造成神經元被破壞的疾病，如阿茲海默症、多發性硬化症與庫賈氏病（CJD，狂牛症）。

密西根大學研究者的新發現，證實一種差不多是未知的訊號分子與神經元健康之間，意料之外的關連。在一項發表於本週 PNAS 的研究中，畢業生 Yanling Zhang，博士後職員 Sergey Zolov 與生命科學研究所教授 Lois Weisman 將這個缺失的分子與腦中大規模的神經退化連結起來。

這個分子 PI(3,5)P2 是在所有細胞當中均可發現、濃度很低的一種脂質（ lipid）。脂質是一小群有機化合物。研究最透徹的脂質是脂肪、蠟與油。而 PI(3,5)P2 是單獨一種類別的脂質，那會對細胞發出信號完成特殊任務。

Weisman 表示，她們對於發現 PI(3,5)P2 在神經系統細胞的存活中扮演關鍵角色感到十分驚訝。

"在老鼠中，較低濃度的 PI(3,5)P2 會導致全然的神經退化，" Weisman 說。"這暗示我們有好地點能觀察以發現神經退化性疾病，如阿茲海默症的療法。"

Weisman，她亦是 U-M 醫學院細胞與發展生物學教授，與她的同僚從一條線索開始研究，那條線索隱藏在酵母一個受到保護的遺傳路徑中。（這條路徑在演化過程裡，仍餘留在於酵母、植物與人類中。）酵母的研究證實製造脂質的酵素受到 FIG4 與 VAC14 基因所統治，這些基因出現在酵母、老鼠與人類身上。

以兩種獨立推導的（derived）老鼠模型進行研究，Weisman 的團隊與合作者，包括畢業生 Clement Chow 與 U-M 醫學院人類遺傳學系的 Miriam Meisler 教授，在二篇重要的神經科學論文中，獲得相同的結論。

從 Meisler，一位老鼠遺傳學家，與 Weisman，一位酵母遺傳學家，的研究開始，這些合作者在 2007 7/5 的 Nature 上發表了一篇報告，證實在老鼠中，FIG4 基因是維持正常水準的訊號脂質，亦即維持正常神經系統，所必需的基因。重要地，她們發現那些 FIG4 基因中，有十分微小瑕疵的人類病患，有嚴重的神經學問題。

這個訊號脂質 PI(3,5)P2（磷脂酰肌醇-3,5-二磷酸，phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate 的縮寫）是一系列通訊的一部份，那能夠感知細胞外部的改變，並促進細胞內部的活動使其能夠適應改變。

Weisman 的團隊發現，缺乏 VAC14 基因（那是 PI(3,5)P2 濃度管理者的編碼）的老鼠遭受嚴重的神經退化，那看起來跟 FIG4 發生突變，而引起神經退化的老鼠近乎相同。這兩例的 PI(3,5)P2 濃度，只有正常水準的一半。而二隻只有一半水準脂質的老鼠，也都有相同的神經退化問題，提供了證據，指出脂質與神經健康之間有直接的聯繫。

這些新發現指出，當 Vac14 被移除，許多神經元的細胞本體，會出現空洞的空間，而且腦袋呈現出海綿狀。

※ 相關報導：

＊ Loss of Vac14, a regulator of the signaling lipid phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate, results in neurodegeneration in mice
http://www.pnas.org/cgi/content/abstract/0702275104v2

Yanling Zhang, Sergey N. Zolov, Clement Y. Chow,
Shalom G. Slutsky, Simon C. Richardson, Robert C. Piper,
Baoli Yang, Johnathan J. Nau, Randal J. Westrick,
Sean J. Morrison, Miriam H. Meisler, and Lois S. Weisman
PNAS, First published online on October 23, 2007
doi: 10.1073/pnas.0702275104

＊ Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J
http://www.nature.com/nature/journal/v448/n7149/abs/nature05876.html

Clement Y. Chow, Yanling Zhang, James J. Dowling,
Natsuko Jin, Maja Adamska, Kensuke Shiga, Kinga Szigeti,
Michael E. Shy, Jun Li, Xuebao Zhang, James R. Lupski,
Lois S. Weisman & Miriam H. Meisler
Nature 448, 68-72 (5 July 2007)
doi:10.1038/nature05876;