Only Perception: 失去存在已久的基因促成人類演化

2007-12-17

失去存在已久的基因促成人類演化

Losses of long-established genes contribute to human evolution
http://www.physorg.com/news116841839.html

December 14, 2007

雖然我們已相當了解，新基因的演化將導致適應產生，那幫助物種存活，但是失去基因也能夠提供天擇上的優勢。

加州大學 Santa Cruz 分校的一個科學家小組，由生物分子工程教授 David Haussler 領軍，調查這個很少被研究的構想，完成第一個系統性（systematic）計算分析，以確認在產生人類的數百萬年演化中，已失去的、存在已久的（long-established）基因。他們的發現出現在 12/14 當期的 PLoS Computational Biology 上。

Haussler 的小組中有五位成員 -- 博士後 Jingchun Zhu、畢業生 Zack Sanborn 與 Craig Lowe，技術計畫經理 Mark Diekhans 以及演化生物學家 Tom Pringle -- 共同完成本論文。

"基因喪失（gene losses）對於促進適應有所貢獻這個構想已經過非正式地討論（kicked around），但沒有完善研究，" Zhu 說，他是本論文第一作者。"我們在文獻中發現 3 個例子，而且全都跟醫療有關。"

為了尋找基因喪失，Zhu 利用一種軟體程式稱為 TransMap，那是由 Diekhans 所開發的。這支程式比較老鼠與人類的基因組，尋找在 7 億 5 千萬年來，這是人類與老鼠開始分歧的時間，改變顯著到足以使其失去作用（nonfunctional）的基因。

"這是第一個被設計用來搜尋整個基因組，找出新近喪失基因（那在基因組中沒有任何近似副本）的研究，" Haussler 說。"這些很可就是更加重要的基因喪失。"

基因可經由許多方式丟失。這項研究聚焦在因突變而引起的遺失，那使開放讀取架構（open reading frame）變得混亂（ORF-disrupting mutations）。那些不是單點突變（point mutations，在此一個 DNA 基的嵌入或替代，改變了 DNA 所傳遞的指令）就是改變發生（這時一大段分基因全然被刪除或是移動到基因組中的新地方）。

"我們把狗基因組當成一種外團體（out-group）以過濾出假陽性（false positives），" Sanborn 解釋，因為狗比老鼠還要早從我們古代的共同祖先先分化出來。"若某個基因仍同時存在於狗及老鼠身上，但沒有出現於人身上，那它就很有可能存在於共同先祖中，然後在人類世系中遺失。"

利用這種程序，他們確認 26 個存在已久的基因，包括 16 個先前未知的基因。

在此研究中發現的基因喪失候選者，並不能代表一個完整的、存在已久之基因的基因喪失清單，因為此分析是被設計成要比假陽性產生更多的假陰性。

接著，他們將已確認的基因與整個人類、黑猩猩、恆河猴、小鼠、大鼠、狗與負子鼠（opossum）的基因組進行比較，以評估基因在失去作用前所存在的時間總量有多少。這能夠精練基因喪失的時間，也能夠成為一種標竿，以評斷討論中的基因是否存在已久，也因此或許還有作用，或只不過失去一個冗餘的基因副本。透過這個步驟，他們發現人類只失去 6 個基因。

一個先前已知的基因喪失，醯基轉移酶-3（acyltransferase-3，ACYL3）的基因，格外引起他們的關注。"這是一個古老的蛋白質，它遍及整個生命之樹，" Zhu 說。ACYL3 基因的多重拷貝被編碼至蒼蠅與蟲的基因組中。"在哺乳類動物的分枝上，只有一個副本被留下，而且在跟著靈長類演化的某一時間中，這份拷貝丟失了。"

"在我們的研究中，我們發現這個基因在人類與黑猩猩身上包含一個不重要的突變，而它顯然在恆河猴身上起作用，" Sanborn 說。此外，他們發現該突變並沒有出現在紅毛猩猩（orangutan）中，所以該基因或許在該物種仍有作用。

"在導致人類產生的演化樹上，黑猩猩與紅毛猩猩之間是大猩猩（gorilla），" Sanborn 解釋。如果知道這個基因仍在大猩猩身上起作用，將能縮減失去的時間。Sanborn 開始到生技實驗室（wet laboratory，譯註：相較於其他實驗室，那裡的液體比較多）將大猩猩 DNA 樣本中對應區域進行定序。大猩猩 DNA 定序結果證實該基因完整無缺，沒有突變，故該基因的喪失很可能發生在大猩猩與黑猩猩的物種形成間。

"在人類基因組中，沒有任何關閉作用的、已失去的同源基因，醯基轉移酶-3並非唯一一個。（Acyltransferase-3 was not the only lost gene that doesn't have any close functional homologues in the human genome）我們研究一個顯著的地方是，我們能夠找到一張「孤兒遺失」清單，" Zhu 說。"它們有某些已運作超過 3 億年，而且它們是最後留在人類基因組當中的拷貝"然而，這些在人類基因組當中的基因副本顯然沒有作用，而有作用的全留在老鼠身上。

"這些孤兒基因或許是實驗生物學家有興趣探索的候選者，" Zhu 說。"要找出這些喪失有何生物學效應應當很有趣。一旦它們的作用在那些仍有活動副本的物種中描繪良好時，我們或許就能夠思索它們在人類演化上的效應。"

※ 相關報導：

＊ Comparative Genomics Search for Losses of Long-Established Genes on the Human Lineage
http://compbiol.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pcbi.0030247

Jingchun Zhu, J. Zachary Sanborn, Mark Diekhans,
Craig B. Lowe, Tom H. Pringle, David Haussler
PLoS Comput Biol 3(12): e247, Published: December 14, 2007
doi:10.1371/journal.pcbi.0030247