科學家發展新疫苗概念：糖蛋白 D

Scientists Develop Novel Vaccine Concept
http://www.physorg.com/news120999512.html

January 31, 2008

創造疫苗以保護人們對抗病毒性疾病，如 AIDS、子宮頸癌與傳染性肝炎，是種棘手的斡旋：若免疫系統對於疫苗的回應太強烈，毒性副作用會殺死病患。若不夠強烈，病毒將會擴散的比能殺死它的免疫系統快。

由 Wistar Institute Vaccine Center 的科學家所發展的新疫苗設計策略可能是種答案。祕密是利用一種單純皰疹蛋白，稱為糖蛋白 D （glycoprotein D）來阻斷抗原呈現細胞（APCs）上的特定受體分子。這些前哨細胞（sentinel cells）監視人體中來自於入侵病毒的外來抗原 -- 能刺激免疫反應的分子。

當它們偵測到病毒抗原之後， APCs 發信號給身體的免疫系統以活化 T 細胞來攻擊並摧毀受到病毒感染的細胞。在此同時，它們也傳送抑制（inhibitory）訊號以避免免疫系統過度反應。這些抑制訊號則會被來自於皰疹病毒的糖蛋白 D 阻斷。

在一篇將發表於二月六日 Nature Medicine 上的研究中，Wistar 科學家證明這些傳染媒介（vectors，這是疫苗傳遞系統，融合了糖蛋白 D 與來自於目標抗原之基因所製成），能增加免疫系統對於這些在細胞培養與實驗室老鼠中之抗原的回應。研究者所使用的抗原來自於 HIV（導致 AIDS 的病毒）與 HPV-16（人類乳頭瘤病毒，會導致子宮頸癌）。

Hildegund C.J. Ertl, M.D., The Wistar Institute Vaccine Center 主任，同時也是本研究資深作者表示，利用糖蛋白 D 來遞送抗原較之其他疫苗途徑有較多優勢。"這讓我們在降低劑量的同時又仍能獲得強烈的免疫反應，" 她說。

糖蛋白 D 是皰疹病毒外套膜的一部份，而且也會表現在受到簡單皰疹病毒所感染的細胞表面上。糖蛋白 D 會與抗原呈現細胞上一種稱為 HVEM（herpes virus entry mediator，皰疹病毒進入調控因子）的受體分子結合。

藉由鎖定至 HVEM 受體，糖蛋白 D 可避免 HVEM 與 T 及 B 淋巴球 -- 白血球細胞，那攻擊致病病原體 -- 上的 BTLA 分子結合。而 HVEM 與 BTLA 之間的結合是抑制訊號路徑的第一步。阻斷這種抑制路徑能藉由產生更多具特定抗原之 CD8+ T 細胞，以攻擊受到這種病毒感染的細胞。

研究者發現將 HIV 與 HPV 抗體融合到糖蛋白 D 上能增強對於這些抗原的免疫反應。注射了包含融合至糖蛋白之抗原的疫苗的老鼠，較注射同樣疫苗與抗原，但沒有糖蛋白載體蛋白（carrier protein）的老鼠，能產生更多殺病毒的 CD8+ T 細胞。

研究者也為同一品種的實驗室鼠接種了來自於 HVP-16 病毒的疫苗，那包含了致癌蛋白 E7, E6 與 E5 的基因。其中一組動物接受接合（spliced）至糖蛋白 D 遺傳密碼的 HPV-16 基因；另一組則接受同樣的抗原而沒有與糖蛋白 D 遺傳密碼接合。在 10-14 日之後，二組動物都被注射成長迅速之腫瘤細胞株，那通常會在 14 日之內於老鼠體內產生大量腫瘤。

那些接種了糖蛋白 D 抗體結合體之疫苗的老鼠「完全」沒有罹患癌症，Wistar 的 Marcio Lasaro, Ph.D. 表示，該研究的第一作者。然而，接種了包含同樣 HPV-16 基因，但沒有糖蛋白 D 之疫苗的老鼠，則在注射同樣的腫瘤細胞株之後發展出腫瘤。

"有很重要的一點必須指出，那就是我們在老鼠體內所針對的分子與人類的相似，而這篇論文中所有基本的試管研究，都是用人類分子完成，使得這方法很有可能在人身上有效，" Lasaro 說。

Ertl 表示，糖蛋白 D 載體蛋白增強免疫反應的能力在發展尋覓已久之 AIDS 疫苗上會格外重要。 "HIV 疫苗的問題是，它們在老鼠身上或許看起來效果不錯，不過在人身上的可比較劑量則太毒了，" 她說。"如果你降低劑量以避免毒性副作用，你則不會獲得你所需的免疫反應。" 她相信，利用糖蛋白 D 或許能解決這個問題。

Ertl 等人計畫未來的研究要更進一步闡明此載體蛋白效力背後的機制。假若在研究動物當中的研究持續正面，她們希望能進行目前在 The Wistar Institute Vaccine Center 研發的 HIV 與 HPV 疫苗的人類臨床研究。

Wistar Institute 已經在糖蛋白 D 載體蛋白技術上申請專利保護。

※ 相關報導：

＊ Targeting of antigen to the herpesvirus entry mediator augments primary adaptive immune responses
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/abs/nm1704.html

Marcio O Lasaro, Nia Tatsis, Scott E Hensley,
J Charles Whitbeck, Shih-Wen Lin, John J Rux, E John Wherry,
Gary H Cohen, Roselyn J Eisenberg & Hildegund C Ertl
Nature Medicine Published online: 13 January 2008
doi:10.1038/nm1704

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