Only Perception: 科學家闡明發展中神經元的長距離發訊

2008-03-30

科學家闡明發展中神經元的長距離發訊

Scientists shed light on long-distance signaling in developing neurons
http://www.physorg.com/news122645724.html

February 19, 2008

神經發展中一個存在已久的難題或許已經產生了一個關鍵的祕密。一個由 Weill Cornell 醫學院科學家所領導的團隊，確定在發展中的神經元，長且薄膜狀的軸突尖端所發生的事，如何反過來影響細胞遠端之細胞核中的基因轉錄。

這項研究亦揭露有史以來第一個在細胞核外運作之轉錄因子的證據。

這些發現，發表在 2/1 的 Nature Cell Biology 上，將使神經科學家更了解神經細胞在健康的發展中如何生長與連結，以及這些程序在神經學疾病中如何偏離正軌。

"我們已發現一種程序，在生長中軸突尖端的生長錐（growth cone）藉此將關鍵訊號送回細胞核，以確保神經元的存活，" 資深研究作者 Dr. Samie R. Jaffrey 解釋，藥理學副教授。"以這種方式，人類神經系統隨著時間發展，選擇可行的神經路徑越過神經學上的「死路」。這種程序是我們現在所描述的、生長錐與細胞核之間這類型通訊的樞紐。"

如同 Dr. Jaffrey 所解釋，生長中的胎兒比其誕生後將保留的，還攜有多上好幾倍的神經元。這些新形成的神經元伸出長長的分支稱為軸突，那會尋找特定目標 -- 例如，腳趾，或腎臟、眼睛。在最近幾年，科學家發現，當軸突抵達其目標 -- 那可能離細胞核數公分之遠 -- 它會感覺一種稱為神經生長因子（NGF）的訊號，那由目標組織所製造。

"大部分的軸突未曾抵達它們適當的終點，而神經元以一種預設程式化（preprogrammed）的方式相繼死去，" Dr Jaffrey 說。"不過正確抵達目的地的軸突會偵測到 NGF，那會對神經元「說」：'不，你辦到了，你可以活下來。'在這些罕見的例子中，活下來的神經元變成神經系統的一部份。"

但這種關鍵資訊如何通過，從軸突尖端的生長錐回到細胞的「指揮中心」細胞核呢？

"那就是我們試圖要在這項研究中澄清的、重要的謎，" Dr. Jaffrey 說。

為了辦到這件事，他的團隊檢查軸突生長錐的 mRNA。該團隊利用一種新技術，由第一作者 Dr. Llewellyn J. Cox，Dr. Jaffrey 實驗室的博士後研究者，所開發。他誘使軸突以這種方式生長，讓科學家能夠單獨對生長錐中的 mRNA 取樣。

這項實驗產生一個大驚奇：有一類 mRNA 製造出轉錄因子稱為 CREB。

"先前其他研究已證明 CREB 對於神經元的存活不可或缺，" Dr. Jaffrey 說。"不過沒人想過它會在軸突活躍。"

這個團隊接著使用尖端的螢光技術追蹤 CREB 在「存活訊號」，NGF 出現時的活動。

"我們觀察到 CREB 在生長錐中被製造，而且瞧見它回到神經核，" Dr. Jaffrey 說。"這讓人相當震驚 -- 這暗示，軸突合成的蛋白在細胞核中扮演一種角色，距離非常遙遠。"

這種由軸突合成的 CREB 顯然是關閉神經元自我毀滅機制的鑰匙，他說。"軸突的 CREB 進入細胞核，在那它引起基因表現，那確保發展中的神經元將能存活，" Dr. Jaffrey says 說。

這在接下來的一個實驗中獲得確認，在此這個團隊有選擇性的從軸突徹底破壞 CREB mRNA，但不是神經元的其他部份。"當它發生後，神經元死亡，即便在 NGF 存在的情況下，" Dr. Jaffrey 說。"這證明軸突的 CREB，而非細胞核中的 CREB 是這裡的關鍵玩家。"

這項發現對於神經科學的前進或許有重大影響。首先，他們解釋互連神經元的複雜系統如何隨著時間發展，以及偏離正軌的「軸突到細胞核」關係也許會損害這種生長。

"我們也感到疑惑，我們所觀察到的這類現象是否會發生在生長中的其他定點，諸如當軸突通過組織以發現他們的目標，或當軸突抵達目標並創造突觸，與目標細胞時，" Dr. Jaffrey 說。"這種新發現的軸突特性 -- 它製造自己的功能性轉錄因子的能力 -- 也許讓軸突在神經發展期間與神經核通訊。"

而且因為如脫韁野馬般的神經元死亡是阿茲海默症、脊髓神經死亡與其他神經學上的損傷或疾病的正字標記，洞悉控制神經元存活的機制，必定會對醫學研究有益，研究者說。 "我們相信其他 mRNA，與其他轉錄因子，或許也扮演關鍵角色，" Dr. Jaffrey 說。

※ 相關報導：

＊ Intra-axonal translation and retrograde trafficking of CREB promotes neuronal survival
http://www.nature.com/ncb/journal/v10/n2/abs/ncb1677.html

Llewellyn J. Cox, Ulrich Hengst, Nadya G. Gurskaya,
Konstantin A. Lukyanov & Samie R. Jaffrey
Nature Cell Biology 10, 149 - 159 (2008)
doi: 10.1038/ncb1677