2008-04-28

長期升高的血糖濃度使「禁食切換」失效

Chronically elevated blood sugar levels disable 'fasting switch'
http://www.physorg.com/news124047503.html

March 06, 2008

起因於吃得太飽與肥胖,這類使胰島素不斷增加生產的因素,使身體對於胰島素的回應漸漸變得遲鈍。結果,血糖濃度開始爬升,為與糖尿病相關的併發症,諸如:眼盲、中風及腎衰竭,預作準備。讓事情更糟的是,長期升高的血糖濃度會使胰島素抗性更加惡化。

在 Salk 生物研究所的研究者發現,這種惡性循環會輪流(gets rolling),這時失控的血糖濃度使分子開關失去能力,而這種開關通常會關閉在肝臟中製造糖,以回應胰島素濃度的上升。

他們的發現,發表在 3/7 該期 Science 上,提出適當的酶路徑抑制劑,那阻斷「糖--關閉(sugar-off)」開關,也許對於降低糖尿病患者的葡萄糖濃度,以及減少與糖尿病相關的長期併發症會有幫助。

"在胰腺中的胰島細胞能以增加胰島素的生產作為補償,只要不是遇到慢性肥胖與鈍化(inactivity)," Marc Montminy, Ph.D. 說, Clayton Foundation 胜肽(peptide)生物學實驗室教授,他領導此研究。"結果葡萄糖濃度開始上升導致許多問題產生。"

正如同一部彈性燃料(flex-fuel)車輛,可用汽油或乙醇行駛,人類身體也能夠在不同類型的燃料間切換:在白晝中,身體大部分燃燒葡萄糖,而在夜間或長期禁食(fasting)中,它主要燃燒脂肪。不過彈性燃料引擎與人腦都無法單靠乙醇或脂肪來運行 -- 需要扔一點汽油或葡萄糖到這種混合物中,以保持兩者活躍。

三年前,Montminy 發現一種「禁食切換(fasting switch)」稱為 CRTC2(先前叫做 TORC2),當夜間血液葡萄糖濃度下降時,那能在肝臟中開啟葡萄糖的製造。在用餐後,胰島素這種荷爾蒙通常會關閉 CRTC2 確保血糖濃度不會升得太高。

然而,在許多罹患乙型糖尿病(II diabetes)的患者身上,CRTC2 不再回應升高的胰島素濃度,結果肝臟就好像是個加班趕工的糖工廠,整天都在生產葡萄糖,即便血糖濃度很高亦然。Salk 研究者對於其中的分子機制感到興趣,那導致一般受到緊密管控之回饋圈遭受破壞。

只要 CRTC2 被開啟,肝臟就會發亮的老鼠 -- 受到冷光素(luciferase,那導致螢火蟲發光)基因的恩惠 -- 使得博士後研究者,以及第一作者 Renaud Dentin, Ph.D. 能對己醣胺(hexosamine)的生物合成路徑進行追蹤。此路徑的活化會促使糖附加到蛋白質上,這種程序稱為 O-glycosylation(O-糖基化)。"已知那(CRTC2)會增加循環中的葡萄糖的濃度,使己醣胺生物合成路徑活化," Dentin 說。"但我們對於產生 O-glycosylation 會導致 CRTC2 卡在「on」位置上這件事卻拿不定主意。"

一般來說,用餐後胰島素濃度上升會活化一種肝臟酵素稱為 SIK2。這種酶會以某種磷酸鹽基在化學上標記 CRTC2,將這種蛋白放逐到細胞核外部。無法抵達涉及糖質新生(gluconeogenesis)的基因,CRTC2 便無力將它們開啟,而肝臟中葡萄糖的生產便會終止。

然而,當葡萄糖濃度過高時,糖分子的增加,反而使己醣胺生物合成路徑被活化,並封鎖 CRTC2 上重要的磷酸化(phosporylation)位址。CRTC2 不再被磷酸化以回應上升中的胰島素濃度,而且現在能自由地滑入細胞核並使糖質新生程序繼續下去。

研究者推論,將 O-glycosylation 路徑關閉,應能使身體本身的葡萄糖生產受到控制。當 Dentin 等人在這些動物的肝臟中減少己醣胺生物合成路徑的活性時,正如同所預期的,在具有胰島素抗性的,罹患糖尿病的老鼠以及被餵食高脂肪飲食的老鼠身上 -- 二者同時遭受高血糖(hyperglycemia)之苦 -- 葡萄糖耐受性與胰島素敏感度顯著地獲得改善。

"我真的想要做的是,利用這種耀眼的(glowing)老鼠來篩選減少糖質新生的藥物," Montminy 說。"想像高血糖老鼠其肝臟因 CRTC2 無時無刻都開啟而亮起來。當你餵牠們能抑制 O-glycosylation,光就會變暗,而你就知道你擁有一種化合物,那在活體動物中有效,而且你知道它多麼有用。"

※ 也許,糖尿病與肝臟功能受到破壞有關。相關報導:

* Hepatic Glucose Sensing via the CREB Coactivator CRTC2
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/319/5868/1402
Renaud Dentin, Susan Hedrick, Jianxin Xie, John Yates, III,
Marc Montminy
Science 7 March 2008: Vol. 319. no. 5868, pp. 1402 - 1405
DOI: 10.1126/science.1151363
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