長期升高的血糖濃度使「禁食切換」失效

Chronically elevated blood sugar levels disable 'fasting switch'
http://www.physorg.com/news124047503.html

March 06, 2008

起因於吃得太飽與肥胖，這類使胰島素不斷增加生產的因素，使身體對於胰島素的回應漸漸變得遲鈍。結果，血糖濃度開始爬升，為與糖尿病相關的併發症，諸如：眼盲、中風及腎衰竭，預作準備。讓事情更糟的是，長期升高的血糖濃度會使胰島素抗性更加惡化。

在 Salk 生物研究所的研究者發現，這種惡性循環會輪流（gets rolling），這時失控的血糖濃度使分子開關失去能力，而這種開關通常會關閉在肝臟中製造糖，以回應胰島素濃度的上升。

他們的發現，發表在 3/7 該期 Science 上，提出適當的酶路徑抑制劑，那阻斷「糖--關閉（sugar-off）」開關，也許對於降低糖尿病患者的葡萄糖濃度，以及減少與糖尿病相關的長期併發症會有幫助。

"在胰腺中的胰島細胞能以增加胰島素的生產作為補償，只要不是遇到慢性肥胖與鈍化（inactivity），" Marc Montminy, Ph.D. 說， Clayton Foundation 胜肽（peptide）生物學實驗室教授，他領導此研究。"結果葡萄糖濃度開始上升導致許多問題產生。"

正如同一部彈性燃料（flex-fuel）車輛，可用汽油或乙醇行駛，人類身體也能夠在不同類型的燃料間切換：在白晝中，身體大部分燃燒葡萄糖，而在夜間或長期禁食（fasting）中，它主要燃燒脂肪。不過彈性燃料引擎與人腦都無法單靠乙醇或脂肪來運行 -- 需要扔一點汽油或葡萄糖到這種混合物中，以保持兩者活躍。

三年前，Montminy 發現一種「禁食切換（fasting switch）」稱為 CRTC2（先前叫做 TORC2），當夜間血液葡萄糖濃度下降時，那能在肝臟中開啟葡萄糖的製造。在用餐後，胰島素這種荷爾蒙通常會關閉 CRTC2 確保血糖濃度不會升得太高。

然而，在許多罹患乙型糖尿病（II diabetes）的患者身上，CRTC2 不再回應升高的胰島素濃度，結果肝臟就好像是個加班趕工的糖工廠，整天都在生產葡萄糖，即便血糖濃度很高亦然。Salk 研究者對於其中的分子機制感到興趣，那導致一般受到緊密管控之回饋圈遭受破壞。

只要 CRTC2 被開啟，肝臟就會發亮的老鼠 -- 受到冷光素（luciferase，那導致螢火蟲發光）基因的恩惠 -- 使得博士後研究者，以及第一作者 Renaud Dentin, Ph.D. 能對己醣胺（hexosamine）的生物合成路徑進行追蹤。此路徑的活化會促使糖附加到蛋白質上，這種程序稱為 O-glycosylation（O-糖基化）。"已知那（CRTC2）會增加循環中的葡萄糖的濃度，使己醣胺生物合成路徑活化，" Dentin 說。"但我們對於產生 O-glycosylation 會導致 CRTC2 卡在「on」位置上這件事卻拿不定主意。"

一般來說，用餐後胰島素濃度上升會活化一種肝臟酵素稱為 SIK2。這種酶會以某種磷酸鹽基在化學上標記 CRTC2，將這種蛋白放逐到細胞核外部。無法抵達涉及糖質新生（gluconeogenesis）的基因，CRTC2 便無力將它們開啟，而肝臟中葡萄糖的生產便會終止。

然而，當葡萄糖濃度過高時，糖分子的增加，反而使己醣胺生物合成路徑被活化，並封鎖 CRTC2 上重要的磷酸化（phosporylation）位址。CRTC2 不再被磷酸化以回應上升中的胰島素濃度，而且現在能自由地滑入細胞核並使糖質新生程序繼續下去。

研究者推論，將 O-glycosylation 路徑關閉，應能使身體本身的葡萄糖生產受到控制。當 Dentin 等人在這些動物的肝臟中減少己醣胺生物合成路徑的活性時，正如同所預期的，在具有胰島素抗性的，罹患糖尿病的老鼠以及被餵食高脂肪飲食的老鼠身上 -- 二者同時遭受高血糖（hyperglycemia）之苦 -- 葡萄糖耐受性與胰島素敏感度顯著地獲得改善。

"我真的想要做的是，利用這種耀眼的（glowing）老鼠來篩選減少糖質新生的藥物，" Montminy 說。"想像高血糖老鼠其肝臟因 CRTC2 無時無刻都開啟而亮起來。當你餵牠們能抑制 O-glycosylation，光就會變暗，而你就知道你擁有一種化合物，那在活體動物中有效，而且你知道它多麼有用。"

※ 也許，糖尿病與肝臟功能受到破壞有關。相關報導：

＊ Hepatic Glucose Sensing via the CREB Coactivator CRTC2
http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/319/5868/1402

Renaud Dentin, Susan Hedrick, Jianxin Xie, John Yates, III,
Marc Montminy
Science 7 March 2008: Vol. 319. no. 5868, pp. 1402 - 1405
DOI: 10.1126/science.1151363

＊ 過量養分濃度與胰島素抗性間的新奇連結
＊ 乙型糖尿病也許因「腸道」機能障礙所引起
＊ 新基因護肝 肝癌女低於男
＊ 中年得糖尿病會增加阿茲海默症的風險
＊ 發炎：大肚楠與心臟病之間的遺失環節？
＊ 血液中的尿酸鹽濃度與帕金森氏症相關
＊ 血管：使神經細胞生長的吹笛手
＊ 研究：老化的血液也許會影響患者
＊ 墨西哥研究：砷污染水源可能導致糖尿病