Only Perception: 過量養分濃度與胰島素抗性間的新奇連結

2008-04-27

過量養分濃度與胰島素抗性間的新奇連結

Novel link between excessive nutrient levels and insulin resistance
http://www.physorg.com/news122825570.html

February 21, 2008

現在有好一段時間，科學家懷疑所謂的己醣胺（hexosamine）路徑 -- 細胞內部主要的糖加工企業的小副業 -- 涉及到胰島素抗性的發展。不過他們未曾能指出其下的機制。

現在，Salk 生物研究所的研究者揭開了這個缺失已久的分子連接：OGT 酶（O-linked β-N-acetylglucosamine transferase，O-連接 β-N-乙醯葡萄醣胺轉移酶），是來回將糖搬運過整條己醣胺路徑之一系列酵素的最後一個。

他們的研究揭露 OGT 在胰島素激發機械裝置（那將葡萄糖從血流中拉出並儲存在肝臟內部或將多餘的能量貯藏在脂肪墊 (fat pads) 中）不久之後，就在胰島素的發訊（signaling）上猛踩煞車。

"這是第一次，我們真正了解胰島素發訊系統如何被開啟與關閉，" Howard Hughes 醫學研究者 Ronald M. Evans, Ph.D.， Salk 研究所基因表現實驗室的教授，他領導的這項研究出現在 2/21 當期的 Nature 上。

他希望 "這將能導致新類型的胰島素敏化藥物出現，那能使煞車放鬆，並讓胰島素能作用久一點。"

當胰島素將其受體結合到細胞表面上後，它發出一連串細胞內部的訊號導致 PIP3（一種特化的脂質分子，那在幕後操縱整批分子大軍，那一同工作以合成並儲存醣、脂質與蛋白質）的生產。"不過開啟一種生理學程序只不過是故事的一半，" Evans 解釋。"你也需要指令，告訴細胞該如何加速與踩煞車。"

博士後研究者與第一作者 Xiaoyong Yang（音譯：楊曉勇）, Ph.D，發現 PIP3 監控（加速與煞車）二者。他的實驗揭露，在胰島素發訊網路作用幾分鐘之內，誘使（coaxes）OGT 自細胞核離開並進入細胞質中。它抵達細胞膜並與 PIP3 掛鉤。

"那利用一種新穎的 PIP3 結合域與同樣的脂質交互作用，那正好開啟這個系統，" Xiaoyong 解釋。"在 OGT 被招募至細胞膜後，它開始關閉這個系統。"

它以糖分子標記胰島素發訊網路的關鍵成員來完成此任務，明確地說是 O-linked β-N-acetylglucosamine transferase，或 O-GlcNAc，那由己醣胺路徑所產生。

因為 O-GlcNAc 的總量與葡萄糖、脂質與其他血流中養份的可得性直接綁在一起，研究者相信己醣胺路徑作用如同燃料測量計（fuel gauge），保護人體的細胞免受太多葡萄糖與其他高能量分子所產生的毒性效應。

過量的營養物 -- 這是食物充足與運動隨意這種生活方式的結果 -- 導致 O-GlcNAc 濃度增加，那接著抑制胰島素的回應，為胰島素抗性的持續發展鋪路。

然而，那或許不像前述這麼簡單，當 Xiaoyong 使老鼠肝臟中的 OGT 處於超速擋時，這些動物發展出胰島素抗性並有異常的血脂質濃度，強調了己醣胺路徑在胰島素抗性發展上的重要性，這是朝向充分發展之乙型糖尿病（type 2 diabetes）的第一步。

大部分具有胰島素抗性者，會在 10 年內繼續發展出乙型糖尿病，除非他們藉由審慎改變其飲食與身體活動的程度減輕 5% - 7% 的體重 -- 如果某人 90.7 公斤的話，大約是 4.5 - 6.8 公斤。不過要永久改變生活方式相當困難，而研究預測在 2000 年誕生的美國人有 1/3 將會在其一生中發展出糖尿病。其他已開發國家也會有相似的結局。

※ 相關報導：

＊ Phosphoinositide signalling links O-GlcNAc transferase to insulin resistance
http://www.nature.com/nature/journal/v451/n7181/abs/nature06668.html

Xiaoyong Yang, Pat P. Ongusaha, Philip D. Miles,
Joyce C. Havstad, Fengxue Zhang, W. Venus So,
Jeffrey E. Kudlow, Robert H. Michell, Jerrold M. Olefsky,
Seth J. Field & Ronald M. Evans
Nature 451, 964-969 (21 February 2008)
doi: 10.1038/nature06668