Only Perception: 變形蛋白新發現與強大的 morpheein 細菌戰士

2008-06-24

變形蛋白新發現與強大的 morpheein 細菌戰士

Could new discovery about a shape-shifting protein lead to a mighty 'morpheein' bacteria fighter?
http://www.physorg.com/news133185959.html

June 20, 2008

根據 Fox Chase Cancer Center 的研究者表示，一種小分子，能將一種不可或缺的酵素鎖定在一種不活躍的形態中，有一天也許能成為一種無敵的、物種專一的新種抗生素之基礎。

她們的發現，在 Chemistry & Biology 6/23 當期的封面被強調，利用一種關於「morpheeins」的新興科學主體 -- 這種蛋白質（譯註：一種同源寡聚蛋白 (homo-oligomeric proteins)）以個別的成份構成，能自發性的在活著的細胞內將它們自己重新配置成不同的形狀。

研究者發現一種小分子，她們將其命名為 morphlock-1，能束縛一種不活躍形態的蛋白質，稱為紫質膽色素原合成酶（porphobilinogen synthase，PBGS），這是一種幾為所有細胞生命形態所用的酵素。

PBGS 的運作形態是以 8 種完全相同的組成部件 -- 以一種所謂的八聚體（octamer）配置 -- 建立而成，在使細胞能夠運用能量的過程中，近乎所有的生命形態都不可或缺。另一種配置是以 6 種部件 -- 或六聚體（hexamer）配置 -- 組成 -- 且權充這種蛋白的「待機」模式。

"一如名稱所暗示的，morphlock-1 基本上會鎖定六聚體配置，避免其蛋白質次單元重新配置成活躍的組合，" 領導研究者 Eileen Jaffe 博士說，Fox Chase 的一位資深成員。"以 morpheeins 的不活躍組成為目標，能提供一種全新的藥物發現途徑。"

雖然她們的研究是以一種豌豆植物版本的 PBGS 所完成，研究者有理由相信這種原理也能應用到細菌版本的 PBGS。"把 morphlock-1 當成一種基礎使用，我們試圖微調這種分子，讓它剛好能封鎖細菌版本的 PBGS 酵素，" Jaffe 說。

"因為 PBGS 對於生命如此關鍵，此酵素發生化學作用的部份在演化時受到高度保留，" Jaffe 說，這表示一種萬能的 PBGS 阻斷藥物將一視同仁地傷害細菌、豌豆與人類。然而，六聚體形態蛋白會被潛在藥物結合的區域，已被發現在各物種間有所不同，端看生物彼此之間的演化差距有多遠。

當 PBGS 在其不活躍的六聚體形態時，已組之合複合體的表面有個小凹穴。利用電腦銜接（docking）技術，Jaffe 與她的 Fox Chase 同僚確認一套被預報、有可能會結合到這個凹穴的小分子。

研究者接著在實驗室購買並測試這些分子的某種選擇，看看它們是否有任何一種能使豌豆的 PBGS 穩定在其六聚體組合下。一種阻斷劑，被賦予 morphlock-1 這個名字，尤其強而有力地驅使豌豆 PBGS 形成六聚體，但在在人類、果蠅、或傳染性細菌綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）或霍亂弧菌（Vibrio cholerae）上卻沒作用。Morphlock-1 是種豌豆 PBGS 強效阻斷劑，但來自於其他生物的 PBGS 就不是。

2005 年 Jaffe 在一項 PBGS 結構的研究之後（那揭露其變形的傾向），創造出「morpheein」這個名詞。雖然最初受到懷疑，因為 morpheeins 的存在否定了某些蛋白質結構與功能的古典概念，後續的研究強化 PBGS（或許還有其他蛋白質）會展現出這種行為。

根據 Jaffe 表示，這是第一個為了藥物發現（一般來說，尤其是為了抗生素）而將 morpheein 交替的形狀當成一種潛在策略使用的研究。

"多重抗藥性迫使開發抗生素的需要，" Jaffe 說。"因此能使不活躍的 PBGS 六聚體穩定下來的藥物，未必在化學上彼此相似，那將使細菌難以這些化合物的混合物（cocktail）發展出完整的抗藥性。"

※ 相關報導：

＊ Shape Shifting Leads to Small-Molecule Allosteric Drug Discovery
http://www.chembiol.com/content/article/abstract?uid=PIIS107455210800166X

Sarah H. Lawrence, Ursula D. Ramirez, Lei Tang,
Farit Fazliyez, Lenka Kundrat, George D. Markham, and
Eileen K. Jaffe
Chemistry and Biology, Vol 15, 586-596, 23 June 2008