2010-11-22

科學家發現老化關鍵路徑(Sirt3)

Scientists ferret out a key pathway for aging
http://www.physorg.com/news/2010-11-scientists-ferret-key-pathway-aging.html

By Terry Devitt, November 18, 2010

數十年來,科學家一直在尋找「吃的少如何延長壽命」的基礎生物學祕密。

從蜘蛛到猴子的一系列物種均充分記錄著:卡路里一直都比較少的飲食能大幅減緩老化過程,並改善年紀大者的健康。但,減少的飲食如何在最基本的層次上作用,藉此影響新陳代謝與生理學以鈍化(blunt)老化相關的組織與細胞的減少,(絕大部分)仍是個謎。

現在,撰述在當前(11/18)線上版的 Cell 期刊上,一個來自美國 Wisconsin-Madison 大學及其同僚的科學家團隊,描述一種分子路徑,那是老化過程的關鍵決定性因素。這項發現不僅能幫助解釋促成老化的一連串事件,也能對老化相關之干預措施、藥物等提供一個更理想的訂定基準,並促使老年人的健康能夠更棒。

"對於卡路里限制如何運作我們有愈來愈好的了解," Tomas A. Prolla 表示,一位 UW-Madison 遺傳學教授,以及這項 Cell 新研究的資深作者。"這項研究,是一種機制的直接證據,那構成我們在卡路里限制中注意到的抗老化效應的基礎。"

這項 Wisconsin 研究聚焦在一種稱為 Sirt3 的酵素(酶)上,那是 sirtuins 酵素家族的一份子,先前與老化過程、基因轉錄、程式化細胞死亡以及在減少卡路里情況下之抗壓性的相關研究,與之有所牽連。在哺乳類動物中(包括人類),有七種 sirtuins 似乎對細胞命運及生理學有著廣泛地影響。

根據 UW-Madison Wisconsin Discovery 研究所與本報告另一位資深作者,John M. Denu 的表示,在 sirtuin 家族中,Sirt3 的研究少於其他成員,不過這項新研究提供了「在哺乳類動物中,sirtuins 具有抗老化效用的首個明確證據」。

Sirt3 酵素,Denu 解釋,作用在粒線體(mitochondria)上,此一細胞內部結構,在製造能量的同時也是高反應性形態的氧 -- 自由基 -- 的來源,那會損害細胞並促進老化效應。在減少卡路里的狀態下,Sirt3 濃度上升,改變新陳代謝並導致粒線體產生較少的自由基。

"這是「卡路里限制透過粒線體作用」最強烈也最直接的連結," Prolla 說,他研究減少卡路里的飲食對於老化與健康的效應超過十年以上。"Sirt3 在再程式化(reprogramming,重編程)粒線體以應付卡路里限制下之代謝狀態改變上,扮演著出乎意料之外的重要角色。"

這項新研究的第一作者是 UW-Madison 與東京大學的博士後研究 Shinichi Someya,以及 UW-Madison 的 Wei Yu。這項研究涉及一種老鼠模型,那展現出與老化相關的聽力喪失(這種現象與自由基損害耳蝸的細胞有關,耳蝸這個位於內耳的構造,能將聲音振動轉變成神經脈衝)。老化相關的聽力喪失在人類當中很常見,針對此事的新例子是,超音波手機鈴聲只有非常年輕的人可以聽見,因為細胞能如原本那樣捕捉到最高的頻率。

"聽力損失與耳蝸中喪失特定類型的細胞有關," Prolla 提到,其先前研究建立在細胞死亡與老化相關聽力喪失的基因連結上。"而聽力損失可透過卡路里限制來預防。"

在培養細胞的、且在 Cell 裡詳述的伴隨實驗中,這個 Wisconsin 團隊及其同僚證明,Sirt3 的濃度升高能防止細胞受到細胞壓力傷害以及自由基所引起的死亡。

"Sirt3 足以提供保護防止氧化傷害," Denu 說。

雖然 sirtuins 已被廣泛地研究,且許多科學家相信其在老化中扮演某種角色,但這項新研究是第一個決定性連結「酵素」與「延緩哺乳類動物老化過程」的研究。根據 Denu(他也是 UW 醫學與公共衛生學院的生物分子化學教授)表示,理解 sirtuin 酵素如何作用的分子基礎最終將導致理想藥物的開發,那能活化如 Sirt3 的酵素路徑,延緩老化過程。

※ 相關報導:

* Sirt3 Mediates Reduction of Oxidative Damage and Prevention of Age-Related Hearing Loss under Caloric Restriction
http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2010.10.002
Shinichi Someya, Wei Yu, William C. Hallows, Jinze Xu,
James M. Vann, Christiaan Leeuwenburgh, Masaru Tanokura,
John M. Denu, and Tomas A. Prolla
Cell, 2010
doi: 10.1016/j.cell.2010.10.002
研究者確認一種可能普適的老化機制
延長壽命的蛋白質也會危及腦細胞
解構端粒酶:開啟癌症與老化治療的新途徑
卵子確保精子不會變得太老:重置端粒長度
平衡蛋白質的攝取也許才是長壽關鍵
減掉脂肪保持精瘦的新方法
老化:血液告訴老細胞表現出年輕的樣子
中研院證實:棕櫚酸酯化作用失調 導致落髮、早死症
人工果糖:飲料越喝越餓、恐促成癌細胞生長
維他命C抗老機制 中研院解謎
老化基因主宰壽命、免疫與恢復力
蛋白質研究證明植物與人類在演化上的連結
對粒線體的免疫反應有助解釋身體對傷害的發炎反應
科學家證明刪除 1 個基因使哺乳類動物再生

3 則留言:

homer 提到...

16. The overexpression of major antioxidant enzymes does not extend the lifespan of mice. Aging Cell 2009, 8: 73‐75.
17. Deletion of the mitochondrial superoxide dismutase sod‐2 extends lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS Genet 2009, 5: e1000361.
18. Lifespan extension by dietary restriction is not linked to protection against somatic DNA damage in Drosophila melanogaster. Aging Cell 2009, 8: 331‐338.
19. Sod2 haploinsufficiency does not accelerate aging of telomere dysfunctional mice. Aging 2009, 1: 303‐315.

去年有幾篇文章對mitochondrial oxidative stress是否會導致aging有一些爭議~

fsj 提到...

染色體動手腳 「老」鼠回春

【聯合報╱編譯李致嫻/報導】2010.11.30

電影「班傑明的奇幻旅程」返老還童的情節可能真實上演,科學家成功讓老鼠回春,抗老藥研發有了突破性的進展。

英國每日郵報報導,哈佛大學癌症專家狄賓荷(Ronald DePinho)首度在實驗中將年邁的老鼠變年輕。在實驗之前,老鼠的皮膚、大腦、內臟及其他器官跟80歲老人相似,在給予藥丸2個月後,開啟老鼠體內的關鍵酶。老鼠身上長出許多新細胞,再度活力煥發。雄性老鼠的不孕也獲改善。

狄賓荷說,老化主要是在於染色體尾端稱為「端粒」的結構,這個結構可以保護染色體的完整性,但會隨著時間越變越短,提高罹患老化疾病的機率,細胞最終也會因為端粒過短而死亡。

刊登在自然期刊的研究指出,狄賓荷仿造人類老化過程而設計一種端粒酶,可以重建端粒,讓老鼠回春。狄賓荷認為這項發現可以作成藥丸,讓人也可以返老還童。

史丹佛大學的端粒專家表示,這項研究很出色,不過抗老藥至少要10年後才可能問世。

fsj 提到...

粒線體出問題 影響全身器官

【聯合報╱林達雄/馬偕醫院小兒遺傳科主任】2011.05.11

此次日本強震引發海嘯,還造成福島核電廠一至四號反應爐冷卻系統故障,電力短缺,嚴重影響日本工商業與日常生活。粒線體有人體核電廠之稱,若發生病變,無法產生足夠能量,身體器官無法正常運作,往往造成許多疾病。

粒線體病變,使原本作為能量來源的乳酸無法被運用,異常堆積於體內,造成酸中毒與細胞能量供應不足,進而出現肌肉張力低下及生長遲滯,並引發癲癇、心臟肥大、肝臟病變與腎衰竭狀況。

粒線體有一組由五個複合體構成的反應機組,稱作呼吸鏈,負責產生細胞需要的能源(ATP)。當細胞中粒線體的呼吸鏈出現功能障礙,就像核電廠反應爐系統故障,無法供電,全身器官從神經、肌肉、心臟、肝、腎、內分泌等都能量不足,逐漸失去功能。

能量消耗較大的器官,如腦、骨骼肌、心肌和肝臟,失能趨勢特別明顯。當器官因為無法獲取能源而逐漸衰退,最終會導致生理機能停擺,就如同原子小金剛的能源之心被取走後,身體便停止了所有反應。

臨床上,粒線體疾病症狀多樣,有的病患以反覆癲癇發作及智能退化表現,有的則是肝功能失常、突發性中風、心臟衰竭、失明、糖尿病等個別器官障礙,有時則造成猝死。部分病患一出生就體重不足、四肢痙縮及先天性白內障。

幸好目前藥物發達,雖無法根治,但早期發現,積極用藥仍能緩和病情,甚至停止發病。事實上,當細胞得到適當充電,並清除堆積的代謝物質,就會重新啟動其活力。

臨床上也有不少成功案例,經治療後,癲癇發作得以控制,進而恢復智能發展;原先看似先天腦性麻痺的新生兒,經過長期治療後也能發展如正常兒童;原先肌肉癱軟無力的嬰兒,在細胞得到能量供應後,重新揮動著四肢。

有些疾病雖然並非粒線體疾病,但給予適當能量供應,對病情控制也有俾益。最近研究顯示,先天性肌肉萎縮症患者,經由投與調控粒線體功能的藥物後,呼吸與心臟功能大為提高,減緩呼吸與心臟衰竭的情形。

顯然改善新陳代謝,讓身體細胞獲得適當的能量,仍然是維持健康的不二法門。

近來調控粒線體功能的新藥陸續開發及試驗中,對於罹患粒線體疾病或能量代謝不足的患者,重新啟動細胞能源,恢復生機,如同原子小金剛獲得能源之心後,再度翱翔天際的美夢確實可期。