Only Perception: AMPK 是腦部生長意料之外的貢獻者

2009-03-24

AMPK 是腦部生長意料之外的貢獻者

Well-known enzyme is unexpected contributor to brain growth
http://www.physorg.com/news156058874.html

March 12th, 2009

有一種研究者因為它與癌症、糖尿病、心臟病、高血壓與中風間的潛在關連，而被研究多年的酵素，顯然還扮演了另一種重要的角色：幫助創造與維持腦部。

當聖路易華盛頓大學（WUSTL）醫學院的科學家選擇性地使老鼠胚胎中的AMP-activated protein kinase（AMPK，AMP-活化蛋白激酶）失效後，整個腦袋的大小減少了 50%，其中大腦與小腦縮水，而老鼠在誕生三週內死亡。

研究者證明，他們使其失效的 AMPK 版本，對於神經幹細胞（那創造中樞神經系統）的存活不可或缺。許多科學家相信，這些幹細胞也會規律地產生新腦細胞，這對於學習與記憶以及成人腦部的一般性保養不可或缺。

"多年來，科學家已證明 AMPK 如何調控多種新陳代謝過程，並揭露那種作用如何影響癌症、糖尿病以及其他許多疾病，" 資深作者 Jeffrey Milbrandt, M.D., Ph.D. 表示，David Clayson 神經病學教授。"現在，我們首度證明，AMPK 能在細胞發展中造成持續性的變化。這相當令人振奮，因為那開啟了「修改 AMPK 活性以改善腦部功能及健康」的可能性。"

這項研究成為二月號 Developmental Cell 的特刊論文。

AMPK 調控細胞的能量使用，並在能量資源變低時活化，例如在運動期間或限制飲食（dietary restriction）的時候。活化的 AMPK 抑制消耗能量的過程，例如蛋白質或脂肪酸的合成，並促進產生能量的過程，例如脂肪酸的氧化、葡萄糖的攝取或粒線體的創造，那是細胞能量製造單元。活化的 AMPK 亦抑制了細胞複製，這種能力科學家也已證明能協助關閉某些癌細胞株的增殖。

AMPK 酵素是由三種次單元組成，稱為α、β、γ。人類基因組包含構成每種次單元之二到三種版本的基因。根據 Milbrandt 表示，到目前為止，β次單元似乎是「一種乏味的連結者（a boring linker）」，那只不過使這三種次單元被約束在一起。

不過，Milbrandt 與 Dasgupta 發現，β次單元決定了 AMPK 在哪裡幹活兒。具有 β1 這種次單元的 AMPK，在細胞核與細胞質內均可發現。具有β2 的 AMPK 僅在細胞質內出現。

他們證明，當已活化的 AMPK 進入幹細胞核內時，它使視網膜母細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb）失去活性，一種細胞複製的主要調控者。那使得神經幹細胞能夠存活與增殖。

"絕大部份的細胞可不喜歡抑制 AMPK 這件事。那會造成各種後果，包括細胞死亡，但有許多類型的細胞可以容忍那件事，" 領導作者 Biplab Dasgupta，Ph.D.說，病理學與免疫學研究講師。"相較之下，當神經幹細胞缺乏包含 β1 次單元 AMPK 時，會經歷災難性的細胞死亡。我們也懷疑，失去這種類型的 AMPK 也許對於其他幹細胞造成了嚴重的問題。"

若考慮到先前 AMPK 與運動之間的關連，Dasgupta 稱此新發現格外有趣。

"運動活化 AMPK 並改善認知功能，" Dasgupta 說。"我們的結果指出，腦部機能也許因此而改善，因為額外活化的 AMPK 使得成人的神經幹細胞能夠複製並成為新的腦細胞。"

視網膜母細胞瘤蛋白，由細胞核中的 AMPK 所調控，對於幹細胞呈現特化特性的能力的影響，其界定較不明確，而這也是 Milbrandt 所好奇的、關於「AMPK 在幹細胞中的新角色」與「懷孕期間營養失調的長期健康效益」之間的可能連結。

在一項 1977 年的研究中指出，兒童（其母親在二戰期間因納粹而餓死）罹患心臟病、糖尿病、中風與高血壓的風險增加。雖然這些相同失調中的某一些已被連結到 AMPK 在成人體內的活性，但這些先前的連結，都將 AMPK 的角色視為細胞能量使用的管理者。Milbrandt 想知道，由營養失調所觸發的 AMPK 活性改變，是否也可能影響幹細胞的活性，那增加發展中嬰兒的長期健康風險。

研究者提到，由於 AMPK 的角色在幹細胞中逆轉，使得此酵素用於治療癌症時得謹慎使用。最近的研究證明，幹細胞會癌化，而對付癌症，研究者現在相信，最好是抑制 AMPK 而非活化它。Dasgupta 將在癌症幹細胞株中測試這項假說。

Milbrandt 則計畫研究更多不同形態的 AMPK 的生產如何受到調控。

"操縱這樣的調控也許能讓我們促進新腦細胞的發展，" 他說。"我們不僅能將它用來治療阻礙腦部發展的疾病，還能夠改善一般認知功能。"

※ 會讀書也要會運動。相關報導：

＊ AMP-Activated Protein Kinase Phosphorylates Retinoblastoma Protein to Control Mammalian Brain Development
http://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(09)00033-1