研究者培育出威力鼠

Researchers breed a mighty mouse
http://www.physorg.com/news113153506.html

November 01, 2007

凱斯西儲大學（Case Western Reserve University）的研究者培育出一種「威力鼠（mighty mice，PEPCK-Cmus 基改老鼠，跟 Apple 的滑鼠沒有關係）」，牠能夠在跑步機上以每分鐘 20 公尺的速度跑 5-6 公里，在停止之前可以跑上約 6 個小時。

"牠們的新陳代謝類似於（美職業自行車車手）Lance Armstrong 騎上（法國的）庇里牛斯山；牠們大部分利用脂肪酸當作能量，而且產生十分少量的乳酸，" Richard W. Hanson 說，凱斯西儲大學的 Leonard and Jean Skeggs 生物化學教授，同時也是 Journal of Biological Chemistry 這本期刊封面文章的資深作者。

這些經基因改造過的老鼠也比對照組要多吃 60%，不過身材依然適中，而且壽命與生育期都比對照組中的野生老鼠要來的長。某些雌性 PEPCK-Cmus 老鼠在 2.5 歲時都還能夠有後代，這是了不起的功績，因為絕大部份的老鼠在過了 1 歲之後就不會再繁殖。

根據 Hanson 表示，這種能源新陳代謝驚人改變的關鍵在於產生 phosphoenolypyruvate carboxykinases (PEPCK-C) 這種酵素的基因過度表現的結果。

Parvin Hakimi，這篇文章的第一作者，同時也是 Hanson 實驗室的研究者，在過去 5 年內開發了新品種的 PEKCK-C 老鼠，成為一項持續性研究的一部份，該研究是以了解 PEPCK-C 在骨骼肌與脂肪組織當中的新陳代謝與生理學機能為目標。

這些遺傳工程鼠，現在將近有 500 隻，來自於 6 隻奠基品種（founder lines），那包含了一組嵌合基因（chimeric gene），在這當中一份 PEPCK-C 的 cDNA（互補 DNA）拷貝連接到骨骼肌動蛋白基因促進子（skeletal actin gene promoter）上，此外還包含了 3'-end 的牛生長荷爾蒙基因（bovine growth hormone gene）。骨骼肌動蛋白基因促進子指揮 PEPCK-C 基因專門表現在骨骼肌上。不同品種的 PEPCK-Cmus 老鼠，其 PEPCK-C 的表現程度不同，不過其中一個相當活躍的品種，其 PEPCK-C 的活動力程度達到 9 單位／克骨骼肌，相較之下對照組只有 0.08 單位／克。

很明顯的，打從一開始這些老鼠就與一般十分老鼠不同。Hakimi 評論道，"在相當年輕時，PEPCK-Cmus 老鼠在牠們的籠子裡面跑個不停。" 她說她只憑觀察老鼠在牠們自家籠子裡的活動力，就能夠確認哪隻老鼠來自於這個新品種。

稍後的動物行為研究證實，PEPCK-Cmus 鼠在自家籠裡的活動力要比對照組多上 7 倍；此外，這些老鼠也有顯著的侵略性。"在 PEPCK-Cmus 鼠身上所注意到的活動程度增強，將能成功地延長到 2 歲之後；這時對老鼠來說已是老年，" 研究者說。

身為該研究的一部份，研究者在 PEPCK-Cmus 鼠與對照組在跑步機（25 度 傾斜）上費力運動時，測定氧的消耗量、二氧化碳的產生，與血液中乳酸鹽的濃度。跑步機的速度每分鐘增加 2m/min，直到老鼠停止跑步。PEPCK-Cmus 老鼠平均是 31.9 分，相較下對照組只有 19 分。

"其中最具戲劇性差異的是血液中的乳酸鹽濃度，" 研究者說。"在運動開始時，二組老鼠的乳酸鹽濃度相似，不過在運動後期，對照組血乳酸的濃度上升，而 PEPCK-Cmus 老鼠的只有稍微改變。"

他們補充表示，這指出 PEPCK-Cmus 老鼠在運動時大量依賴脂肪酸作為能量來源，而對照組很快地從脂肪酸的新陳代謝切換到把肌肝醣（muscle glycogen，碳水化合物）當成燃料；這會使得血乳酸濃度急劇上升。

這種新老鼠品種在牠們的骨骼肌中，也具有增大的粒線體容量與高濃度的三酸甘油脂，那些對於增進新陳代謝速率以及動物的長壽有所貢獻。

"那相當不簡單，牽涉到一個複雜的代謝路徑中，單一種酶的過度表現就能對老鼠的顯型（phenotype）造成如此全然的改變，" Hakimi 與 Hanson 說。"要了解這種能量代謝重新塑型（repatterning）的生化機制，將使我們忙上好一段時間。"

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＊ Mighty Mouse
http://www.jbc.org/cgi/content/full/282/45/e99946

J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 45, 99946, November 9, 2007

＊ Overexpression of the Cytosolic Form of Phosphoenolpyruvate Carboxykinase (GTP) in Skeletal Muscle Repatterns Energy Metabolism in the Mouse
http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/282/45/32844

Parvin Hakimi, Jianqi Yang, Gemma Casadesus, Duna Massillon,
Fatima Tolentino-Silva, Colleen K. Nye, Marco E. Cabrera,
David R. Hagen, Christopher B. Utter, Yacoub Baghdy,
David H. Johnson, David L. Wilson, John P. Kirwan,
Satish C. Kalhan, and Richard W. Hanson
J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 45, 32844-32855, November 9, 2007
doi:10.1074/jbc.M706127200

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