Only Perception: 新發現或能導致發展更安全的免疫抑制劑

2009-03-20

新發現或能導致發展更安全的免疫抑制劑

Discovery may lead to development of safer immunosuppressants
http://www.physorg.com/news156084308.html

March 12th, 2009

免疫抑制治療為避免器官在移植後的排斥所需，而且在治療慢性發炎疾病上有很大的潛力。然而，目前可利用的免疫抑制藥物也能造成嚴重的健康風險，限制了它們長期的使用。現在，新的研究發現也許導致免疫抑制藥物的開發，其副作用較少。這項研究，由 Cell Press 發表在 3/13 當期的 Molecular Cell 上，揭露有關經常用於避免移植排斥的藥物如何與其目標交互作用的詳細資訊。

Calcineurin（CN，鈣調磷酸酶、鈣調神經磷酸酶）是一種受到高度保存的（highly conserved）蛋白質，那在各種不同的生物過程中扮演了許多角色。先前的研究證明，CN 在哺乳類動物中調控一種稱為 nuclear factor of activated T cells（NFAT）的蛋白，而這種調控涉及 CN 與 NFAT 之間一種「接駁的（docking）」交互作用。這種 CN-NFAT 路徑已知在發炎、糖尿病以及心血管疾病中扮演一種關鍵的角色。

CN 為免疫抑制劑 cyclosporine A（CsA，環孢素A）與 FK506（Tacrolimus，普樂可復）的目標，那用於避免移植後的排斥。這些藥物也用來治療異位性皮膚炎（atopic dermatitis，過敏性皮膚炎）、嚴重氣喘以及難治類風濕性關節炎（refractory rheumatoid arthritis）。"CsA 以及 FK506 每一種都與特定的 immunophilin（免疫親和素、免疫嗜素）結合蛋白形成複合體，而且是這些複合體，稱為 IS-IP 複合體，抑制 CN 活性，" 來自於（西班牙）馬德里 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares 血管生物學與發炎系的資深研究作者 Dr. Juan Miguel Redondo 表示。

Dr. Redondo 等人設計一系列實驗來研究 IS-IP 複合體與像 NFAT 這樣的基質如何與 CN 互動。他們在 CN 分子內確認一種「口袋」那斡旋與 NFAT 還有其他基質的結合。他們的分析也對於這種機制，免疫抑制劑藉此抑制 CN，提供了洞見。"我們證明，IS-IP 複合體競相與 CN 上相同的接駁表面結合，那調停與自然基質之間的交互作用，也因而阻止 CN 發訊，" Dr. Redondo 說。

發現基質與 IS-IP 複合體一種常見的 CN 接駁口袋，揭露了一種有前途的目標，可用以發展毒性較少之免疫抑制藥物。"FK506 與 CsA 的許多嚴重副作用，例如神經毒性、糖尿病、腎功能障礙與高血壓，至少部份獨立於 CN，" Dr. Redondo 說。"確認有選擇性的 CN 抑制劑，那避免這些間接效應，受到高度關注。"

※ 相關報導；

＊ A Conserved Docking Surface on Calcineurin Mediates Interaction with Substrates and Immunosuppressants
http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(09)00075-6

Antonio Rodriguez, Jagoree Roy, Sara Martinez-Martinez,
Maria Dolores Lopez-Maderuelo, Perla Nino-Moreno,
Leticia Orti, David Pantoja-Uceda, Antonio Pineda-Lucena,
Martha S. Cyert and Juan Miguel Redondo
Molecular Cell, Volume 33, Issue 5, 616-626, 13 March 2009
doi: 10.1016/j.molcel.2009.01.030