抗寄生蟲藥物或能提供攻擊 HIV 的新方法

Anti-parasite drug may provide new way to attack HIV
http://www.physorg.com/news121020991.html

January 31, 2008

根據發表於今日（31）線上之開放存取期刊 Retrovirology 的研究表示，一種已用於治療寄生蟲感染（一度用於癌症治療）的藥物，也能以一種新穎且強大的方式攻擊人類免疫不全病毒（HIV）。

過去研究者已確立 HIV 已經「學會」藏匿在某些人類細胞中，在那裡可免受人體的反擊，而細胞則成為病毒的儲存器。從這些避風港開始經營，病毒可慢慢建立其數量達十年以上（譯註：潛伏期），直到它最終能夠瓦解人類的免疫防禦。

在末期階段，這種過程讓患者易受到 AIDS 的機會性感染（opportunistic infections）。這個新發表的研究首度解釋這些病毒如何引起化學上的改變，使它所選擇的儲存器能夠活的夠久，超過它們的正常壽命。這項新研究亦提供第一個證據，指出一種現有的抗寄生蟲藥物能夠逆轉這種致命的長壽。

"AIDS 每年持續在全世界奪走 300 萬人的生命，而新治療方式的需求十分迫切，" Baek Kim, Ph.D. 說，Rochester 大學醫學中心微生物學與免疫學副教授。"我們認為我們的結果很深刻，因為確切地發現了 HIV 如何躲藏在體內，我們認為我們已經學會如何奪走其藏匿處。沒有了它們，病毒將很難引起疾病，" Kim 說，這項新研究的領導者。


長壽的祕密

細胞分裂是種重要的生命過程。親代細胞會分裂成二個細胞，每一個都包含相同的一份基因拷貝。這讓一個單細胞人類胚胎分裂並長成構成人體的大量細胞。不同的細胞類型以不同的速度分裂。例如，當 T 細胞感覺外來生物已侵入體內後，會快速分裂並長成一大群特別設計的軍隊來攻擊入侵者。另一方面，巨噬細胞被設計成在體內漫遊，吞沒並消化死亡的組織與細菌。為了承擔這種特殊角色，它們放棄分裂的能力。

不同於其家族的大部分成員，HIV 有能力感染不會分裂的巨噬細胞與快速分裂的 T 細胞，這是它致命的關鍵之一。若讓它選擇，HIV 會想要感染快速分裂的 T 細胞，因為每次分裂都賦予病毒另一個良機，利用 T 細胞的遺傳機制來複製自身。另一方面，T 細胞會察覺它們已受到感染，並快速自殺，也順便除去病毒。由於 T 細胞自毀速度如此快速，若沒有長壽的巨噬細胞在感染初期將它藏匿，病毒將會失去與人類免疫系統的戰爭，Kim 說。

當細胞察覺它們自己的基因出現致癌瑕疵，或著當它們被用來當成病毒工廠時，許多細胞能「選擇」死亡。某些生化路徑需要細胞自殺而其他則會延緩死亡，這兩股力量會平衡以控制壽命。癌症與 AIDS 會在這些路徑上產生一部份的問題。

過去研究發現，受到 HIV 感染的巨噬細胞能當作病毒儲存器，因為某些未知因素延長了它們的壽命。例如，在腦部，巨噬細胞分泌由它們所攜病毒所產生的毒素，包括轉活化子（transactivator，tat）蛋白，那會導致鄰近神經細胞自殺。任憑有最好的治療方法，當有足夠的神經細胞死亡時，病患都會逐漸喪失記憶、說話能力與決策能力。想必，這樣的毒性也會導致腦部巨噬細胞自殺才對，但事實並非如此。巨噬細胞依然活著，而且直到二篇由 Kim 的團隊所發表的論文之前，一篇在今日，一篇在 2007 年 1 月，沒有人知道為什麼。

早先的論文報告，感染 HIV 的巨噬細胞壽命異乎尋常的長，而這樣的長壽或許與 HIV 蛋白 tat 的存在有關。在目前的研究中，研究者發現確切的機制，藉此 HIV 在人類巨噬細胞中開啟一系列細胞存活訊號：tat 相關之 PI3K/Akt 激酶（kinase）路徑操縱。磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）是一種酵素，開啟了另一種酵素，Akt，以避免細胞自殺，並延展細胞壽命。Akt 與癌症有所牽連，而細胞活的太久。

Kim 的團隊發現一種稱為 PTEN（phosphatase and tensin homolog，磷酸酯酶與張力蛋白同源基因 (譯註：一種腫瘤抑制基因)，在十號染色體上被刪除）的分子在正常情況下會干擾 Akt 的發信，也因此限制了細胞壽命，除非，有某樣東西干擾了 PTEN。在一系列實驗中，Kim 的團隊觀察到，出現在受感染巨噬細胞當中的 HIV tat 降低了 PTEN 的濃度達 40%，讓 PI3K/Akt 路徑反轉（kick back）並保持巨噬細胞存活。該研究亦發現一種現有藥物 miltefosine（Impavido(R)）會抑制 PI3K/Akt 路徑，也因此，有望能反擊 HIV tat 在 PTEN 上的效力，Kim 說。此療法於 1980 年代首度在德國被當成乳癌的潛在療法，不過今日用於治療一種常見的、寄生性的感染稱為利什曼原蟲症（leishmaniasis，又稱為黑熱病 (kala-azar)）。

此外，研究者發現受 HIV 感染之巨噬細胞只有暴露在壓力（例如感染它的病毒所分泌的毒素）下時才會活的比較久。大部分的細胞都是消耗性的，而且都受到指示，若暴露在足夠壓力下就自我毀滅。然而，當細胞被設計成不管周圍都是毒素都要存活時，PI3K/Akt 路徑會反彈回來（例如，免疫細胞）。因此，由 HIV 所創造的有毒環境，確保長命百歲的巨噬細胞儲存器能長期產生 HIV。

目前的研究由醫學中心與 Utah 醫學院所聯合進行。除了 Kim 之外，在 Rochester 共同戮力者還包括 Pauline Chugh, Birgit Bradel-Tretheway, Sanjay B. Maggirwar 與 Stephen Dewhurst。Carlos Maximiliano 與 Vicente Planelles 則領導 Utah 那方面。

"Miltefosine 能終結受 HIV 感染的、長壽的巨噬細胞，" Kim 說，"它已經用在人類身上，因此能加速政府批准將 miltefosine 當成一種新的抗 HIV 藥物等這類的東西來使用。在下階段，我們所進行的研究將會試圖證明在現實狀況下，阻斷 Akt 能終結受 HIV 感染之巨噬細胞儲存器的存活。 "

※ 相關報導：

＊ Akt inhibitors as an HIV-1 infected macrophage-specific anti-viral therapy
http://www.retrovirology.com/content/5/1/11/abstract

Pauline Chugh, Birgit Bradel-Tretheway,
Carlos M.R. Monteiro-Filho, Vicente Planelles,
Sanjay B Maggirwar, Stephen Dewhurst and Baek Kim
Retrovirology 2008, 5:11, Published: 31 January 2008
doi:10.1186/1742-4690-5-11

＊ Infection of Human Immunodeficiency Virus and Intracellular Viral Tat Protein Exert a Pro-survival Effect in a Human Microglial Cell Line
http://dx.doi.org/10.1016/j.jmb.2006.11.011

Pauline Chugh, Shongshan Fan, Vicente Planelles,
Sanjay B. Maggirwar, Stephen Dewhurst and Baek Kim
Journal of Molecular Biology
Volume 366, Issue 1, 9 February 2007, Pages 67-81
doi:10.1016/j.jmb.2006.11.011

＊ 癌症相關蛋白或在阿茲海默症中扮重要角色

＊ 新藥結合能緩解母親、嬰兒 HIV 感染困境
＊ 案例：母親預先咀嚼食物將 HIV 傳染給小孩
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