2009-01-21

DNA 甲基化位置多位在人類基因組的「岸邊」

Gene switch sites found mainly on 'shores,' not just 'islands' of the human genome
http://www.physorg.com/news151508416.html

January 18th, 2009

那些研究人類化學作用如何永久關閉基因的科學家通常聚焦在 DNA 的小島上,那被認為包含了涉及這些開關的絕大部份化學修改。但是在所謂的 DNA 甲基化位置(DNA methylation sites)一次如史實般的、遍及人類基因組(包括正常細胞與癌症細胞)的遊歷後,Johns Hopkins 科學家發現絕大多數的位置根本不是聚集在這些島(islands)中,而是在他們命名為「岸邊(shores)」的鄰近區域上。

"我們的研究指出甲基化的真正大獎(real jackpot)並非我們都在觀察的地方,而是那些正好位在附近的岸邊," Andrew Feinberg, M.D., M.P.H.,Johns Hopkins 大學醫學院的醫學教授說。

Feinberg 解釋,這項發現不僅是純理論,那還可能使當前的焦點從這些islands 轉移到數千個散佈在整個基因組的新位置上,每一個都有可能成為研究組織、器官與動物發展的新目標,並用來治療諸如癌症等已知涉及甲基化化學作用的疾病。

甲基化是數種所謂外遺傳修飾(epigenetic modifications,表遺傳修飾,譯註:epigenetic 指的是「基因外的 (基因外)」、「外表型遺傳的 (外遺傳)」確切譯法有待討論)的其中一種,那影響了哪些基因在不改變 DNA 本身次序的情況下表現。先前的研究指出,DNA 甲基化在引導幹細胞長成各種細胞類型,例如頭髮、肌肉與神經細胞上,扮演著一種重要的角色。甲基化也涉及癌症細胞所顯示的異常基因表現。

長久以來受到關注的甲基化是 CpG islands(CpG 島),這些區域的基因組富含胞嘧啶(cytosine)與鳥糞嘌呤(guanine)這二種構建 DNA 的基石分子。理由是,這些 islands 傾向出現在某種蛋白質編碼基因的「開始」訊號附近,這個地方有潛力影響該基因是否表現以及該表現到什麼程度。

然而,Feinberg 與共同研究者 Johns Hopkins 大學 Bloomberg 公衛學院 的 Rafael I. Irizarri, Ph.D. 等人納悶,是否有未被發現的甲基化位置隱匿在基因組其他未被觸及之處。這些研究者使用一種新方法(那搜尋所有的 DNA,而非只針對 CpG 島)在人腦、肝臟、脾臟(來自五具大體解剖)中完成他們的全面性測繪,確認了 16,379 個甲基化部位。

令他們驚訝的是,這些研究者發現,在基因組甲基化的位置中大約有 76% 出現在 islands 的不遠之處,距離大約在 200 與 2000 個千鹼基(kilobases)之間。相較之下,僅 6% 的甲基化位置落在 CpG islands 內。因為這些新發現的位置鄰近 islands,故研究者命名為 CpG shores(CpG 之濱)。

"此發現是這麼的意外,因為 CpG islands 是科學家們如此密切探究之處," Feinberg 說。

使他們的研究向前推進一步,Feinberg、Irizarri 等人在結腸腫瘤以及正常的結腸組織(從 13 位不同癌症病患身上移除)中尋找新的甲基化區域。研究者確認了 2,707 個 CpG islands 與 CpG shores 區域,二種組織類型間的甲基化數量差不多。先前由其他研究團體所完成的研究(僅觀察 CpG islands)指出,與正常、健康的細胞相較,癌細胞的甲基化數量較多。然而,在比較整個腫瘤與健康結腸細胞基因組後(包含 CpG islands 與 CpG shores),Feinberg 的小組發現,癌細胞的甲基化數量約略多於或略少於正常細胞。當研究者觀察這些相異的甲基化位置位於癌細胞何處時,他們發現這些區域與他們在正常腦、肝與脾臟組織中所找到的許多甲基化區域相符。

"這指出,我們在癌症當中所瞧見的外遺傳變化導致細胞看起來與表現出來的,像是它們不該變成的其他細胞," Feinberg 說。"例如,癌化的結腸細胞,其表現很可能像是腦、肝或脾臟細胞。它們失去了它們本該有的特性,而呈現出其他組織的特性。"

他們在研究中指出(發表於 1/18 的 Nature Genetics 上),他們新發展的、顯現結腸癌與健康組織相異之處的圖譜,也許最後能幫助研究者,透過恢復正常的甲基化模式或著以他們在此研究中所確認的基因路徑為目標,發展出治療癌症的方法。

更多資訊參見:

http://www.hopkinsmedicine.org/ibbs/research/epigenetics/
http://www.hopkinsmedicine.org/geneticmedicine/People/Faculty/Feinberg.html
http://rafalab.jhsph.edu/

※ 所以癌症是抓狂的再程式化幹細胞。相關報導:

* The human colon cancer methylome shows similar hypo- and hypermethylation at conserved tissue-specific CpG island shores
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/abs/ng.298.html
http://dx.doi.org/10.1038/ng.298

Rafael A Irizarry, Christine Ladd-Acosta, Bo Wen, Zhijin Wu,
Carolina Montano, Patrick Onyango, Hengmi Cui, Kevin Gabo,
Michael Rongione, Maree Webster, Hong Ji, James B Potash,
Sarven Sabunciyan & Andrew P Feinberg
Nature Genetics Published online: 18 January 2009
doi: 10.1038/ng.298
DNA 甲基化 同卵雙胞胎不同命

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1 則留言:

fsj 提到...

孕婦憂智障遺傳 驗出X染色體脆折症

◆ 孕婦憂智障遺傳 檢查出母系帶準突變基因

中央社 2009-02-12

(中央社記者郝雪卿台中市12日電)一名有碩士學歷的懷孕女性,家族中有 7人為輕中度智障,懷疑家族有遺傳疾病而尋求諮詢,台中榮總檢查發現個案家族中,確有遺傳疾病X染色體脆折症,所幸個案的基因為正常。

台中榮總優生保健科主任曾振志今天表示, X染色體脆折症目前已知是僅次於唐氏症,導致智力障礙的第二好發原因,唐氏症有95%並非遺傳因素所導致,而X染色體脆折症卻是一種遺傳疾病。此症的發生率在女性約1/2000至1/2500,在男性則約1/1000至1/1250。

曾振志指出,日前一名具有碩士學歷的32歲孕婦,當時懷孕7週,已育一女。由於個案有一名弟弟被確定為輕中度智能不足,想進一步知道弟弟的智能不足是否來自於遺傳,本身是否帶有此遺傳因子。

曾振志表示,個案由母親陪同,帶著弟弟前來尋求產前專業遺傳諮詢。詢問個案家族譜時,得知個案三姨媽的兩個兒子亦屬輕度智障,因此高度懷疑為家族性聯遺傳疾病,因而先抽血做個案及其母親、弟弟的染色體及X染色體脆折症的基因檢測。

檢查結果,曾振志說,個案正常,母親為FMR-1準突變基因攜帶者,而其弟弟則確診為X染色體脆折症患者,其FMR-1基因呈現甲基化之全突變。後續檢驗發現,個案的大妹正常,二妹則與媽媽一樣為準突變基因攜帶者。

個案也帶著四姨媽的兩個女兒前來就診,其中,大女兒高職畢業,在電子公司上班,平日只有在學習及反應上稍慢,現已懷孕11週。兩姐妹的基因檢測結果相同,都是FMR-1基因呈現甲基化之全突變,大女兒進一步羊水穿刺檢驗,發現胎兒是男生,幸運的是,FMR-1基因正常,未罹患X染色體脆折症。

曾振志指出,X染色體脆折症屬性聯遺傳模式,一般正常女性為XX染色體,男性則為XY染色體。若有一個X染色體異常,女性可以在另一個正常X染色體保護下變成隱性或具較輕微症狀,而男性則會因為缺乏保護,症狀一般較易表現,包括情緒、行為學習及語言上障礙,甚至顯現臉型瘦長、耳形扁大及睪丸過大等典型表徵。

曾振志呼籲,孕期中的婦女擔心腹中胎兒是否罹患遺傳疾病乃人之常情,透過詳細的產前遺傳諮詢及正確的家族譜圖,不但可以針對個案提供方向明確的產前遺傳診斷,也可以提供其他家族成員及下一代提早知道是否罹患遺傳疾病。